α- 酮酸的应用及合成研究进展
向纪明
（安康学院，陕西 安康725000）
摘 要：α- 酮酸是一类双官能团有机化合物，是有机合成、药物合成及生物合成的重要中间体，已广泛应用于食品、化妆品、药物及有机合成中。本文综述了近年来 α- 酮酸的应用及合成进展情况，其合成方法包括氧化法、水解法、格氏试剂法、羰基化法、海因法及 F- C 酰基化法，并对这些合成方法及其应用前景进行了讨论。
关键词：α- 酮酸酯；合成；应用；综述
中图分类号：TQ225.6 文献标识码：A 文章编号：1674 - 0092 （2011） 05 - 0001 - 05
α- 酮酸酯是一类带有羰基与羧基的化合物，因羰基和羧基的相互吸引，使得羧基不稳定，容易脱羧，导致自然界天然存在的 α- 酮酸很少[1]。在生物体内，α- 酮酸一般仅以中间体的形式存在，作为生物体内众多物质的消化前体或合成前体[2]。如在糖代谢中，以三羧酸循环中间体形式存在的α- 酮酸主要有草酰乙酸、α- 酮戊二酸和丙酮酸，它们在生物体内的主要作用是通过丙酮酸、α- 酮戊二酸或草酰乙酸进入三羧酸循环，最后转化为二氧化碳和水，为代谢提供能量；α- 酮酸在生物体内经还原氨化或转氨基作用形成所需的氨基酸；α- 酮酸还可通过糖异生的过程合成糖等。由于 α- 酮酸的结构特殊，导致其性能比较特别，随着其合成问题逐步解决，近年来 α- 酮酸已在食品、化妆品、医药、有机合成等方面广泛应用。
1 α- 酮酸的应用
1.1 α- 酮酸在食品和食品添加剂方面的应用
对于肝、肾功能衰弱的病人而言，其摄入食品中所含的氨基酸和蛋白质的代谢能力较正常人差，而且较多量的氮积累会进一步影响肝、肾功能，故在不影响上述病人营养的前提下，提供低蛋白质或低氮的食品就显得十分重要。许多研究[3]表明在上述肝肾功能衰弱患者的食品中加入α- 酮酸，以替代相应的氨基酸，不仅不影响患者的营养需求，而且肝肾功能的治疗指标也没有下降，α-酮酸能很好地起到代替相应的氨基酸的作用[4]。在增强食品的风味方面，Schreier 等[5]发现，在食品中加入一些α- 酮酸，能通过增加奶油味或酥松性等来增强一些食品的口感，如在奶油制品中添加0.3ppm 的 2-羰基丁酸或 3- 甲基 - 2- 羰基丁酸，能增强食品的奶油味；另外，一些 α- 酮酸在食品中的添加能增强其甜味和口感。因此，在人们对食品的口味要求越来越高的情况下，α- 酮酸对食品的调味作用值得重视和开发利用。α- 酮酸还可加速肌肉组织中碳水化合物的氧化，维持脂肪和碳水化合物的平衡[6]，α- 酮酸对减轻体重有明显的作用，特别是能促进脂肪的消耗，具有良好减肥的功效。
1.2 α- 酮酸在化妆品中的应用
在功能性护肤化妆品中，α- 酮酸能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。Patel等[7]在磷脂脂质体溶液中加入含量大于 1%的 α-酮酸盐，发现该溶液能溶解角蛋白、促进皮肤代谢，而对皮肤没有任何刺激。所以在包含磷脂的脂质体溶液中加入一定量的 α- 酮酸盐，可用于皮肤保养，增强了皮肤的保湿作用，减轻了皮肤的收缩。Iwanowicz 等[8]在研究中发现，含量大于 1%的α- 酮酸，对过敏性皮肤有极低的刺激作用，所以用于护肤化妆品中能起到抗过敏作用。研究表明α- 酮酸对皮肤增白和抑制黑斑产生有明显作用，这主要是通过抑制酪氨酸酶的活性来抑制角蛋白的形成，从而促进皮肤更新和抗老化功能。
1.3 α- 酮酸在医药上的应用
α-酮酸是一类重要对蛋白质酪氨酸磷酶抑制剂[9]，例如对甲氧基苯乙酮酸对蛋白质酪氨酸磷酶抑制活性半衰期IC50为150 mmol/L，是一类性能优异的蛋白质酪氨酸磷酶抑制剂[10]。α-酮酸及其盐在构成杂环化合物方面的性能也很卓越，是医药、农药合成中难以替代的原料和中间体，广泛用于包括治疗肿瘤、高血压、抑郁症、青光眼等药物及镇静剂、抑菌剂及植物发芽催进剂的合成[11]。对慢性肾功能不全患者晚期的治疗，主要依赖于血液透析及肾移植，但对不能进行血液透析及肾移植者，以低蛋白低磷饮食结合的复方α- 酮酸片治疗显得尤为重要[12]。复方 α- 酮酸片 （商品名为开同） 是一种必需氨基酸和酮酸的混合制剂，临床上主要用于预防和治疗慢性肾功能不全时蛋白质代谢紊乱引起的损害[13]，能改善血清氨基酸组成，进一步改善蛋白质代谢，使蛋白质合成增加，从而改善慢性肾功能不全患者的营养状况[14]。丙酮酸对减轻体重有显著效果，而且丙酮酸还能增强人体耐力和运动能力。研究表明它减少的是脂肪，而非水分或肌肉，目前市场上热销的风暴减肥药的主要成分就是丙酮酸钙，说明丙酮酸及其盐在减肥治疗方面的应用潜力。
1.4 α- 酮酸在有机合成上的应用
α- 酮酸因反应中心多而呈现出比一般化合物更为特殊的化学性质，在有机合成中起着承上启下的作用，是有机合成的重要中间体，可用于多种药物及物质的合成。
1.4.1 α- 酮酸还原为 α- 羟基酸
α- 羟基酸是一类重要的羧酸，可由 α- 酮酸还原得到，广泛应用在医药、农药和化工工业中。例如苯乙酮酸还原得到 α- 羟基苯乙酸俗称扁桃酸，扁桃酸及其衍生物是重要的医药化工原料，在有机合成和药物生产中有广泛的用途。如环扁桃酯是一种疗效显著的血管扩张剂，可用于心脑血管疾病的治疗；扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物，扁桃酸还是滴眼药羟苄唑及乌托品类解痉剂的重要中间体。
α- 酮酸经不对称催化还原或在酶及微生物作用下不对称还原可得到光学活性α- 羟基酸，手性α-羟基酸是合成手性药物如布洛芬、萘普生等的重要中间体[15]；同时还是手性药物M受体拮抗剂s- oxybutynin[16]、抗癌药物(S)- Camptothecin[17]、抗鸦片活性Wyeth药物制剂[18]等的合成前体。
1.4.2 α-酮酸转化为氨基酸
α- 酮酸在甲酸与甲酸铵作用下氨化还原可得α- 氨基酸[19]。
在氨基酸脱氢酶(LeuDH)的作用下，α- 酮酸可转化为手性α- 氨基酸[20]。Wandrey和 Kula 研究了循环氨化还原体系[21]，利用HCOONH4作为还原剂，在甲酯脱氢酶作用下，可得到光学活性氨基酸[22- 23]。例如苯丙酮酸经胺化酶的作用下可制备L - 苯丙氨酸；吲哚 - 3 - 丙酮酸在氨、尿素及棒杆菌的存在下可转化为 L - 色氨酸等，这些氨基酸可用于抗癌、抗艾滋病等药物和生物抑制剂及肽等的合成。
在碱催化下，α- 酮酸可与含有活性氢的硝基烷发生Henry 缩合，还原后得到 β- 氨基酸，如在手性催化剂作用下，还可得到手性 β- 氨基酸[24]。
1.4.3 α- 酮酸与醛酮的缩合
α- 酮酸中的羰基因受到羧基的吸电子活化作用，具有较高的反应活性，在催化剂作用下，可与醛酮等发生缩合，进行 Aldol 反应，使碳链增长，在有机合成中得到广泛应用[25]。
例如：苯乙酮酸乙酯与环戊酮进行 Aldol 缩合，缩合产物还原后进行酯交换可得到治疗胃病的药物格隆溴铵(胃长宁)，格隆溴铵是治疗胃溃疡的有效药物。
在手性催化剂作用下，α-酮酸还可与醛酮等发生不对称缩，得到手性缩合产物。例如，基于分子识别的L -脯氨酰胺为催为剂，芳基酮酸可以与丙酮、环戊酮等发生不对称缩合，得到高立体选择性的缩合产物[26]。
1.4.4 α- 酮酸发生亲核加成
α- 酮酸的酮羰基与醛酮的羰基一样，可以与金属有机化合物及端基炔烃发生加成反应。
例如苯乙酮酸乙酯与环已基氯化镁有控制地发生加成反应可以得到M 受体拮抗剂 Oxybutynin[27]。
如果在手性催化剂或不对称诱导下进行加成，还可得到手性加成产物。如在手性邻二胺和烷氧基钛的催化下，二乙基锌与芳基乙酮酸乙酯发生立体选择性不对称加成，生成对映体过量的加成产物[28- 29]。
该反应已用于抗癌药物(S)- Camptothecin 的合成。
在诱导基团的诱导下，α- 乙酮酸酯也可与金属有机物发生不对称诱导加成，得到对映体过量的手性 α- 羟基酸衍生物[30]。
上述反应中主要得到 R- 构型产物，对映体过量达到 90%以上。
在一定条件下，α- 酮酸还可以与端基炔化物发生加成，得到α- 羟基炔醇，如用手性邻胺基醇、Zn(OTf)2及 Et3N 作催化剂，端基炔化物与 α-乙酮酸酯高立体选择性地发生加成反应，生成含手性季碳α- 羟基炔醇，在有机合成上具有重要应用[31]。
1.4.5 α-酮酸合成杂环化合物
α- 酮酸在一定条件下与胺及肼类衍生物反应制取芳基三唑啉型和三嗪型化合物，这种含氮的杂环化合物是一类性能优良的杀菌剂和除草剂。例如用苯乙酮酸乙酯与乙酰肼、肼在正丁醇和乙酸钠中缩合脱水得到苯嗪草酮除草剂。
2 α- 酮酸的合成方法
α- 酮酸是一类不稳定化合物，它容易脱羧基、脱羰基、氧化等，发生分解，不稳定，在合成上有一定难度。α- 酮酸的合成方法主要有以下几种：
2.1 氧化法
方法一是用烃基乙酮或烃基乙烯在碱性条件下用高锰酸钾有控制的氧化得到[1]。
用邻硝基芳醇作为底物，在 1:1 的乙酸和甲醇溶剂中，用Cu2+作催化剂，可用空气中的氧将邻硝基醇氧化成α- 酮酸。此方法原料受到一定的限制，且转化率不够高[34]。
该法中的格氏试剂活性较大，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件下进行，反应条件要求苛刻，不易控制，易发生多取代，在工业条件下较难控制，且生产成本增加。
也可用酰基咪唑与格氏试剂反应产生的酯再进行水解。
上述这些传统的合成 α- 酮酸的方法，不仅反应条件苛刻，而且需要特殊结构的起始物经多步反应才能完成，最终产率一般不高，同时所需原料价格昂贵或毒性较大，产业化较困难，因此探索 α-酮酸的合成新方法具重要意义。
2.4 双羰基化法
1975 年 Perron[40]首次报道以苄氯在 EtOH 中与CO 作用，以 Co2(CO)8作催化剂，在 Ca(OH)2存在下，60℃反应得到 71.7%的双羰化产物 PhCH2CO-CO2H。这种方法一步完成，操作简便，产物易分离，产品收率高，纯度好，与传统的方法相比，具有很大的优越性。
此后，以卤代芳基，卤代苄基和乙烯基卤等为原料，合成了一系列α-酮酸、α-酮酸酯及α-酮酰胺。这些反应一般用八羰基二钴和零价钯的络合物作催化剂，镧系和锕系元素络合物也可用作催化剂，但该法缺点的是催化剂的价格比较昂贵。
2.5 海因法[41]
以海因为原料与醛缩合，可得到亚烃基海因，水解可得α- 酮酸。
该方法具有反应条件简单，副产物较少，得率高等优点。但由于海因的合成有一定的难度，普及率还不够高。
2.6 Friedel- Crafts 酰基化法
Friedel- Crafts 酰基化反应是在芳环上引入羰基的有效方法，向纪明等采用了商业可得到的草酰氯单乙酯为酰化试剂，用经典F- C 反应，分别用有机溶剂作反应介质[42]和无溶剂研磨法[43]在芳环上引入酮酸酯，得到一系列芳基α- 乙酮酸乙酯，水解后得到芳基α- 乙酮酸。
该方法操作简单，收率较高，成本较低，是合成芳基乙酮酸的好方法。
本文综述了 α- 酮酸的应用及合成研究进展。α- 酮酸分子中有羰基和羧基两个活性反应中心，具有一些特殊性质，在工农业生产及人们日常生活中不断得到应用，特别是在有机合成和药物合成中已广泛应用。α- 酮酸用于大量药物的合成，取得了较多研究成果，是近年来有机化学研究的一个热点。但是目前仍然还存在着一些问题需要解决，比如α- 酮酸不稳定，如何实现 α- 酮酸廉价易得环保的合成方法仍是化学工作者需要努力的方向。
来源：中国化学试剂网
