手性诱导试剂(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷的合成
黄新苹1, 刘远方1, 杨 冉2, 屈凌波2, 3*
(1. 郑州师范学院化学系, 河南 郑州 450044; 2. 郑州大学化学系, 河南 郑州 450052;3. 河南工业大学, 河南 郑州 450001)
摘要: 采用新的合成路线, 以 L-谷氨酸为原料, 通过内酰胺环化、离子交换树脂分离、苯胺酰胺化、AlLiH4还原等一系列反应, 合成手性诱导试剂(S)- (+)-2-苯胺甲基吡咯烷, 经元素分析、质谱和核磁共振谱等对产物的结构进行了确证. 该反应具有条件温和、后处理操作简单、产率较高等优点.
关键词: L-谷氨酸; 手性试剂; (S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷-5-酮; (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷
中图分类号: O 625.42 文献标识码: A 文章编号: 1000-5862(2011)04-0347-03
0 引言
不对称合成对新药的研发具有重要意义, 利用手性试剂是进行不对称合成的基本策略[1-3]. (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷作为手性试剂, 在α-羟基醛的不对称合成中, (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷与α-羰基醛结合后, 格试剂对羰基加成, 水解后产物的光学纯度达 90%以上[4]. (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷与酮醛酸结合后, 用2 种格试剂进行分步加成, 可以得到多种手性α-羟基醛[5]. 在喜树碱全合成的研究中 ,20-(S)手性中心的构建也采用(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯 烷 作 为 手 性 诱 导 试 剂 ; Botteghi[6]以 Ni(II) 与(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷的配合物为催化剂, 催化2-烯酮的不对称迈克尔加成; Bondarev[7]用(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷衍生物的钯配合物作为不对称烯丙基化催化剂. 然而在一些反应中, 手性试剂(S)-2-苯胺甲基吡咯烷的用量较大, 要求与原料等摩尔比.因此, 研究简便的(S)-2-苯胺甲基吡咯合成方法优为必要. 氨基酸是生物活性分子, 因在生命体的组成和功能上都发挥着重要的作用而广泛应用于药剂的开发和研究中[8]. T. Mukaiyama[9]以脯氨酸为原料,经 4 步反应合成了(S)-2-苯胺甲基吡咯烷, 直接应用天然产物作为手性源进行不对称合成的探索已倍受人们关注[10]. 本文采取廉价、易得的 L-谷氨酸为原料, 经内酰胺化、离子交换树脂分离、苯胺酰胺化、AlLiH4还原等 3 步反应制得手性诱导试剂(S)- (+)-2-苯胺甲基吡咯烷, 总收率为 48%. 合成路线见图 1.
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
熔点用 XT4A 型显微熔点测定仪测定; 旋光度用 WZZ 型旋光仪测定; NMR 用 Bruker DPX-400 型超导核磁共振仪测定; MS 用 Bruker Esquire-3000 电喷雾离子肼质谱仪测定.
L-谷氨酸: 购于华美生化公司; 实验中所有试剂均为国产分析纯.
1.2 化合物的合成
1.2.1 L-焦谷氨酸(化合物 2)的合成 L-谷氨酸 20.00 g,加水 100 mL, 加热回流 24 h, 冷却后用离子交换柱分离纯化, 柱中填充物为经6%盐酸预处理的D61大孔阳离子交换树脂, 水洗至 pH 值为 5. 将流出液真空浓缩, 加无水乙醇 30 mL, 重蒸至干, 得白色晶体L- 焦谷氨酸 14.60 g, 收率为 81%. 熔点为 159~161 ℃(文献值 160~163 ℃); [α]= –10.95(C=2.0, H2O);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 1.95~2.00 ( m, 4H),4.04~4.08(dd, 1H, J=4.2, 9.0, CH), 7.91(s, 1H, NH).1.2.2 (S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷-5-酮(化合物 3)的合成 将焦谷氨酸3.25g(25mmol)、苯胺2.2mL(24mmol)、DCC 0.55 g (26 mmol)、4-二甲胺基吡啶 2 mmol 加入 50.0 mL 四氢呋喃中, 室温下搅拌 24 h 后过滤除去不溶物, 蒸出四氢呋喃, 用 3%盐酸、饱和碳酸氢水溶液洗涤, 有机相经无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂,在四氢呋喃-乙醚中重结晶, 得(S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷酮 4.50 g, 收率为 87%.1H NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ: 2.00~2.34 (m, 4H, 2×CH2), 4.31~4.35(m, 1H, CH), 7.04~7.09(m, 1H, H—Ar), 7.28~7.34(m, 2H, H—Ar), 7.60~7.63(m, 2H, H—Ar), 7.89(s, 1H, NH), 10.03(s, 1H, HNAr); MS [M]+: 204; 元素分析, C11H12N2O2, 实测值(计算值)/%: C,64.74 (64.69); H,5.87(5.92); N, 13.61(13.72).实验值与计算值基本一致.1.2.3 (S)-2-(苯胺甲基)吡咯烷(化合物 4)的合成 在氩气保护及冰水冷却下, 将含有(S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷-5-酮 4.10 g(20 mmol)的无水四氢呋喃溶液 30mL 滴加到 40 mL 1 mol/L 氢化锂铝的四氢呋喃溶液中. 继续室温搅拌 24 h 后滴加乙酸乙酯 10 mL, 1 h 后滴加5%的盐酸10 mL, 旋转蒸发至近干, 加水20 mL、2 mol/L KOH 20 mL, 水汽蒸馏至馏出液 pH 值为 7, 用浓盐酸调节馏出液到 pH 值为 3, 用乙醚萃取(2×30 mL). 水相用 10 mol/L 的氢氧化钾调节至 pH 为 10,用乙醚萃取(4×30 mL), 有机相用无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂后得淡黄色液状(S)-2-苯胺甲基吡咯烷2.60 g, 收率为 68%. [α]= +18.7(C =1.21, EtOH), 文献:[α]=+19(C =1.00, EtOH);1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ: 0.92~2.24(m, 4H, 2×CH2), 2.35~3.54(m, 5H, NCH),3.61(s, 1H, NH), 6.34~6.57(m, 2H, ArH), 6.60~6.95(m, 1H, ArH), 7.18~7.32(m, 2H, ArH); MS [M]+: 176;元素分析, C11H16N2, 实测值(计算值)/%: C, 74.84(74.96); H,9.05(9.09); N,15.86(15.89). 实验值与计算值基本一致.
2 结果与讨论
谷氨酸在水中加热形成内酰胺时, 存在一个酰胺化与酰胺水解的反应竞争, 一般酰胺的水解应该占有优势, 但该反应的平衡点却有利于酰胺的生成,原因在于该反应条件下, 内酰胺 L-焦谷氨酸较开链的谷氨酸更为稳定. 反应后的水溶液用强酸性离子交换树脂处理, 可以将未反应的谷氨酸从中吸附分离出来.
在由化合物 2 合成化合物 3 时, 笔者尝试了多种方法. 直接法和甲酯法: 将化合物 2 或 L-焦谷氨酸甲酯与苯胺直接在溶剂中加热, 24 h 的转化率极低. 酰氯法: 将化合物2 与氯化亚砜反应后加入苯胺中, 所得产物复杂, 难以分离. 混合酸酐法: 化合物 2 与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐后与苯胺发生酰化, 反应的主要产物是胺酯化合物 6. 合成路线见图 2.
以 DCC 为缩合剂, DMAP 为催化剂, 反应条件温和、产物分离容易, 转化率高. 化合物 3 的还原采用室温下的氢化锂铝还原法, 将分子内的2个酰胺基团还原为二胺.
3 参考文献
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来源：中国化学试剂网
