碘甲基化法合成D-葡萄庚酮糖
施 梅a方志杰b*
(a南京晓庄学院化学系 南京 211171;b南京理工大学化工学院 南京 210094)
摘 要 以碘甲基化法增长碳链合成了 D-葡萄庚酮糖。首先以 D-葡萄糖酸内酯为原料，在 N-甲基吗啡啉催化下进行三甲基硅烷醚保护，产率 95%; 然后通过正丁基锂/二碘甲烷生成的碘甲基锂试剂对酯羰基加成增长碳链，再在碱性环境中水解得 2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖，两步产率 62%; 最后经稀酸水解合成 D-葡萄庚酮糖，产率 90%( 总产率 53%) 。对 D-葡萄庚酮糖和 2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖的乙酰化产物进行了NMR 表征。
关键词 碘甲基化，D-葡萄庚酮糖，合成
中图分类号: O621． 3 文献标识码: A 文章编号: 1000-0518( 2012) 03-0266-04DOI: 10． 3724 / SP． J． 1095． 2012． 00138
D-葡萄庚酮糖是存在于鳄梨( avocado) 中的一种稀有天然七碳糖，有调节胰岛素分泌和预防、治疗先天免疫疾病的药用功效［1］。文献［2］报道的 D-葡萄庚酮糖的合成多以生物发酵为主，而传统的化学法合成多需经过保护、脱保护、官能团转化的多步反应，后处理方法繁琐，反应条件苛刻［3］。Morin 课题组［4］在 2000 年首次报道了 CH2I2/ MeLi 体系对糖酸内酯的羰基加成，从而增长碳链的方法，产率37% ～75% ; 之后，Morin 等［5］又将该方法应用到 D-甘露庚酮糖、L-果糖等稀有糖的全合成上。本课题组［6-7］探索了使用 CH2I2/ n-BuLi 体系对四-O-苄基己糖氧化后的糖酸内酯进行碘甲基化反应，并通过水解等步骤，制得庚酮糖的苄基化衍生物，加成、水解两步产率约 35%; 并将该方法用于稀有六碳酮糖的合成，制备了 3，4，6-三-O-苄基阿洛酮糖和 3，4，6-三-O-苄基山梨酮糖等稀有己酮糖中间体。本课题组［8-9］还报道了以 D-甘露糖为原料，经过异丙叉保护、在 C-2 上引入羟甲基侧链、异丙叉脱保护，最后，在三氧化钼水溶液中催化碳链重排合成 D-葡萄庚酮糖，总产率 18%。
本研究以 D-葡萄糖酸内酯为原料，经过三甲基硅烷醚保护、酯羰基碘甲基化、碱性水解关环以及关环产物的酸水解等 4 步反应合成 D-葡萄庚酮糖( Scheme 1) ，总产率 53%。
1 实验部分
1． 1 仪器和试剂
Bruker DRX300 型核磁共振仪、Bruker DRX500 型核磁共振仪 ( 德国 Bruker 公司) ; HPLC-ESI-MS( Finnigan，美国 Thermo 公司) ; XT-4 型显微熔点测定仪，温度计未校正。正丁基锂为自制的 1. 8 mol/L的正己烷溶液; D-葡萄糖酸内酯为工业级试剂; 其余所用试剂均为分析纯。
1． 2 化合物的合成
1． 2． 1 2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯( 1) 在圆底烧瓶中依次加入 D-葡萄糖酸内酯2. 41 g( 13. 5 mmol) ，N-甲基吗啡啉( NMM) 15 mL( 130. 5 mmol) 和干燥四氢呋喃( THF) 30 mL，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷( TMSCl) 10 mL( 83. 5 mmol) ，滴毕，于室温反应过夜。TLC( Rf= 0. 40，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1∶ 20 展开) 显示反应完全。减压蒸除溶剂和剩余的三甲基氯硅烷，加入甲苯50 mL 稀释，冰水冷却下小心滴加 50 mL 水，分出有机相，依次用饱和磷酸二氢钠水溶液和饱和食盐水各 30 mL 洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得淡黄色油状物化合物 1 6. 00 g，产率 95%。
1． 2． 2 2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖( 3a) 及 2，7-脱水-1，3，4，5-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄庚酮糖( 3b) 在三口烧瓶中加入化合物 1 5. 21 g ( 11. 2 mmol) ，无水甲苯 100 mL，二碘甲烷 7. 52 g( 28. 1 mmol) ，搅拌下于 －70 ℃冷却 10 min，N2气保护下缓慢滴加 1. 8 mol/L 正丁基锂的正己烷溶液13. 0 mL( 23. 4 mmol) ，滴加完毕后，－ 65 ℃ 下反应 1. 5 h。加入 30 mL 饱和 NH4Cl 溶液，室温下搅拌10 min以终止反应。分出有机相，用 40 mL × 3 CH2Cl2萃取，合并有机相，无水 Na2SO4干燥，浓缩，得淡黄色糖浆状液体 1-脱氧-3，4，5，7-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-D-吡喃葡萄庚酮糖( 2) 7. 14 g，粗品直接投入下步反应。用 20 mL 水、60 mL 乙腈溶解上步粗品，加入 1 mol/L NaOH 溶液 60 mL，搅拌下于室温反应1 h，TLC( Rf= 0. 35，V( 乙酸乙酯) ∶ V ( 石油醚) = 1 ∶ 20 展开) 显示反应完全。用 1 mol / L 盐酸调节至pH = 8，旋蒸除水、乙腈后，经硅胶柱层析( V( 乙醇) ∶ V( 乙酸乙酯) 为 1∶ 10→1∶4梯度洗脱) 分离，得淡黄色糖浆状液体化合物 3a 1. 34 g，两步产率 62%。
10 mL 吡啶溶解 0. 36 g( 1. 9 mmol) 化合物 3a，0 ℃ 下分批加入 10 mL 乙酸酐，并于该温度下反应6 h，TLC( Rf= 0. 50，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1 ∶ 2 展开) 显示反应完全。浓缩反应混合物，50 mLCH2Cl2溶解，依次用 100 mL ×3 体积分数为 5%醋酸溶液、100 mL ×3 饱和 NaCl 溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析( V( 乙酸乙酯) ∶V( 石油醚) =1∶4 洗脱) 分离，得 0. 61 g 白色固体化合物3b，产率 90% 。结合该化合物的13C-1H COSY 2D NMR，将其1H NMR 各峰归属如下，1H NMR( 300 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 09( s，3H，CH3) ，2. 13( s，3H，CH3) ，2. 14( s，3H，CH3) ，2. 17( s，3H，CH3) ，3. 90 ～3. 94( dd，1H，H-7，J6，7= 5. 7 Hz，J7，7’= 7. 8 Hz) ，4. 00，4. 57( AB q，2H，H-1，1’，J1，1’= 12. 0 Hz) ，4. 15( m，1H，H-7’，J7，7’= 7. 8 Hz) ，4. 65( m，1H，H-5) ，4. 71( d，1H，H-6，J6，7= 5. 7 Hz) ，4. 84 ～ 4. 85( m，2H，H-3，4) ; 结合该化合物的13C-1H COSY 2D NMR，将其13C NMR 各峰归属如下，13C NMR( 75 MHz，CDCl3) ，δ: 20. 7 ～21. 0( 4C，CH3) ，62. 5( C-1) ，66. 4( C-7) ，67. 3( C-4) ，69. 9( C-5) ，70. 5( C-3) ，75. 1( C-6) ，104. 7( C-2) ，168. 9 ～ 170. 2( 4C，C O ) ; ESI-MS: m / z = 383［M + Na］+。
1． 2． 3 D-葡萄庚酮糖 ( 4a ) 及全乙酰化 D-葡萄庚酮糖 ( 4b ) 15 mL 3 mol / L 盐酸溶解 0. 58 g( 3. 0 mmol) 化合物 3a，60 ℃下搅拌反应 5 h，TLC( Rf= 0. 23，V( 氯仿) ∶ V( 乙醇) ∶ V( 丙酮) ∶ V( 水) =3. 5∶ 3∶ 3∶ 0. 5展开) 显示反应完全。用饱和 NaHCO3溶液中和至中性，旋干，经硅胶柱层析( V( 乙醇) ∶V( 乙酸乙酯) 为 1∶ 4→1∶1梯度洗脱) 分离，得白色固体 D-葡萄庚酮糖( 4a) 0. 57 g，产率 90%，mp 169 ～171 ℃ ( 文献值［10］170 ～ 172 ℃ ) ;13C NMR( 125 MHz，DMSO-d6) ，δ: 61. 3，64. 7，70. 4，70. 9，73. 0，74. 3，97. 8( C-2) 。10 mL 吡啶溶解 0. 45 g( 2. 1 mmol) 化合物 4a，加入 15 mL 乙酸酐，室温下反应 3 d，TLC( Rf= 0. 65，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1∶ 2 展开) 显示反应完全。浓缩反应混合物，50 mL CH2Cl2溶解，依次用 100 mL ×3 体积分数为 5%醋酸溶液、100 mL ×3 饱和 NaCl 溶液洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析( V( 乙酸乙酯) ∶V( 石油醚) =1∶3 洗脱) 分离，得 0. 89 g 白色固体全乙酰化 D-葡萄庚酮糖( 4b) ，产率 92%，mp 114 ～115 ℃( 文献值［11］115 ～ 116 ℃ ) ;1H NMR( 500 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 03( s，3H，CH3) ，2. 07( s，6H，CH3) ，2. 10( s，3H，CH3) ，2. 12( s，3H，CH3) ，2. 22( s，3H，CH3) ，3. 96 ～ 3. 99( ddd，1H，H-6，J5，6= 10. 0 Hz，J6，7= 2. 2 Hz，J6，7’= 4. 8 Hz) ，4. 13，4. 31( AB of ABX system，H-7，7’，J6，7=2. 2 Hz，J6，7’= 4. 8 Hz，J7，7’= 12. 4 Hz) ，4. 61，4. 71( AB q，2H，H-1，1’，J1，1’= 12. 0 Hz) ，5. 20( t，1H，H-5，J4，5≈J5，6≈10. 0 Hz) ，5. 34( d，1H，H-3，J3，4= 10. 0 Hz) ，5. 46( t，1H，H-4，J3，4≈J4，5≈10. 0 Hz) ;13C NMR ( 125 MHz，CDCl3) ，δ: 20. 5 ～21. 6( 6C) ，61. 5，62. 3，67. 9，68. 8，70. 3，71. 0，101. 5( C-2) ，167. 6 ～170. 1( 6C) 。
2 结果与讨论
碘甲基锂( ICH2Li) 性质活泼、热稳定性差，因此碘甲基化反应条件相对苛刻，需在无水、无氧、低温( －60 ℃) 下进行。碘甲基化产物与原料极性十分相近; 另外，三甲基硅烷醚保护基对硅胶柱稳定性较差，这些给碘甲基化产物的分离纯化带来困难，选择直接将碘甲基化产物粗品碱性水解，再进行柱色谱分离，可降低分离难度，因水解产物较之前的碘甲基化产物的极性明显增大。
开始期望将化合物 2 进行碱性水解以脱除硅烷醚保护基，同时将碘甲基转化为羟甲基，从而实现目标化合物 D-葡萄庚酮糖( 4a) 的简便合成。但在实际实验中，将化合物 2 进行碱性水解后，并没有按照预期的设计得到化合物 4a，而是得到了其脱水糖衍生物( 3a) 。将化合物 3a 在酸性条件下水解，间接制得化合物 4a。在前人［12］报道的基础上，结合实验的具体工作，推测了化合物 2 在碱溶液中转变成化合物 3a 的可能机理( Scheme 2) : 首先，化合物 2 的构象翻转为能量上不利的构象( A) ，在碱作用下其端羟基失去质子生成氧负离子中间体( B) ，接着该氧负离子对糖环 C-7 发生分子内亲核取代，生成中间体( C) ，中间体( C) 在碱溶液中脱除糖环 3，4，5-位上的三甲基硅烷醚保护基，同时碘甲基水解为羟甲基，生成化合物 3a。
因羟基游离糖的糖环上质子磁环境近似，1H NMR 出峰堆积，为表征化合物 3a、4a 的结构，分别将其乙酰化制得化合物 3b、4b。根据化合物 3b 的1H NMR 谱图计算出其糖环上 H-7，7’ 的耦合常数J7，7’= 7. 8 Hz，与化合物 4b 中 H-7，7’的耦合常数 J7，7’= 12. 4 Hz 相比，有较大改变。这从另外一方面佐证了上述推测的机理，因为从上述反应历程来看，化合物 2 转变为化合物 3a 过程中吡喃糖环发生构象翻转，以获得共平面 SN2 过渡态，而化合物 3a 为分子内缩酮结构，经酸水解其稳定性相对较差的七元环开裂转化成半缩酮结构的化合物4a，即吡喃糖环又回到其稳定的椅式构象。在2 种糖环构象中，H-7，7’的空间构型不同，从而使其耦合常数发生变化。
3 结 论
以 D-葡萄糖酸内酯为原料，经过三甲基硅烷醚保护、酯羰基碘甲基化、碱性水解关环，以及关环产物的酸水解等 4 步反应合成了 D-葡萄庚酮糖，总产率 53%，并对目标化合物 D-葡萄庚酮糖和关键中间体 2，7-脱水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖的乙酰化产物进行了 NMR 表征。本合成方法原料易得，三甲基硅烷醚保护基在碱性水解时同步脱除，解决了以往该类合成方法中碱水解反应产率偏低的问题，提高了反应收率，具有较好的应用前景。
参 考 文 献
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来源：中国化学试剂网
