合成非那雄胺的新方法
姚志艺，卢畅吟，徐颖珺
( 上海应用技术学院，上海 200235)
［摘要］ 目的:合成非那雄胺。方法: 以黄体酮为原料，经溴仿反应、酰胺化、氧化切除双键、与氨气闭环反应、钯-碳催化氢化以及 2，3-二氯-5，6 二氰对苯醌( DDQ) 和双( 三甲基硅基) 三氟乙酰胺( BSTFA) 脱去1，2 位氢等反应合成非那雄胺。结果: 所合成的产物结构经红外、核磁、质谱和元素分析确证，纯度经 HPLC检测达 99%以上，反应总收率 24． 2%。结论: 本工艺无需使用昂贵的氧化铂、草酰氯及毒性较大的苯亚硒酸酐等试剂，更适于工业化生产。
［关键词］ 非那雄胺; 合成;5α-还原酶抑制剂; 前列腺增生; 黄体酮
［中图分类号］ R914． 5 ［文献标志码］ A ［文章编号］1003 －3734( 2011) 22 －2248 －03
5α-还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症( BPH) 的一类特效药物。非那雄胺( finasteride) 是美国默克公司研制的一种选择性而非专一性的 I 型与 II 型 5α-还原酶抑制剂。它是第一个应用于临床的 5α-还原酶抑制剂，其 5 mg 片剂商品名为保列治，其 1 mg 片剂商品名为保法止。该品于 1997年获 FDA 批准上市，用于治疗男性秃发，并能促进头发生长和防止继续脱发［1］。
文献报道的非那雄胺的合成路线主要有 3条［2］，均以孕烯醇酮为起始原料，合成关键中间体3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸，主要差别在于得到中间体 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸后，对开环先后顺序、合成酰胺所用的试剂、氢化反应催化剂及 1，2 位脱氢反应所用的氧化剂的选择等方面。郑锦鸿等［3 －8］曾对它的合成工艺进行了一些改进。其中有些合成路线采取了价格较低的试剂，降低了生产成本。我们在参考有关文献［9 －13］的基础上，对其合成工艺做了改进，经 5 步反应合成非那雄胺。由于 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸( 3) 价格相对比较昂贵，我们以价格较便宜的黄体酮( 2) 为原料，利用溴仿反应一步制得中间体 3。在合成酰胺化合物( 4) 时使用价格低廉的氯化亚砜代替草酰氯; 然后经氧化开环及氨气闭环得到重要中间体 N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酰胺( 6) 。以 10% 钯碳为催化剂还原双键化合物 7。在脱氢反应中使用 2，3-二氯-5，6 二氰对苯醌( DDQ) 和双( 三甲基硅基) 三氟乙酰胺( BSTFA) 代替毒性较大的苯亚硒酸酐。我们进一步优化了反应工艺和生产条件，总收率 24. 2%。本工艺原料便宜易得，收率稳定，适合工业化生产，产品质量符合药典标准。合成路线见图 1。
实验部分
1 仪器与试剂
熔点用 XT4 型熔点仪( 上海申光仪器仪表有限公司) ，温度计未校正; Perkin-Elmer 983 型红外光谱仪( 美国 Perkin-Elmer 公司) ; Bruker Am － 400 型核磁共振仪( 德国 Bruker 公司，TMS 内标) ; Nicolet FT-MS － 2000 型质谱仪( 美国 Nicolet 公司) ; CARLO －ERBA － 1106 型元素分析仪 ( 意大利 Carlo-Erba公司) 。
黄体酮( 云南南艺化工有限公司，化学纯) ;DDQ( 上海敏实化工有限公司，化学纯) ; BSTFA( 北京康林科技有限责任公司，化学纯) ; 二氧六环、溴素、乙酸乙酯、氢氧化钠、氯化钠、无水硫酸钠、碳酸氢钠、甲苯、三乙胺、叔丁胺、氯化亚砜、盐酸和高碘酸钠均为化学纯。
2 实验方法
2． 1 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸 ( 3 ) 的合成 取200 mL 含有 31． 5 g( 100． 0 mmol) 黄体酮的二氧六环溶液置于 500 mL 三口烧瓶中。在低温下，慢慢加入15． 78 g ( 98． 6 mmol) Br2和 40 mL 15% 氢氧化钠溶液。滴完后，反应 6 h。倒入冰水 70 mL，水层用乙酸乙酯萃取( 40 mL × 3) ，合并有机相，依次用适量饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体 27． 80 g( 3) ，收率 88%，mp: 246 ～247 ℃ ( 文献［9］mp: 245 ～ 248 ℃ ) 。
2． 2 N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺(4) 的合成 将 15． 8 g( 50． 0 mmol) 化合物 3、125 mL 无水甲苯和 4． 5 mL 三乙胺分别加入到 500 mL 三口烧瓶中，冰浴冷至 0 ℃，滴加 5 mL 含有 5． 90 g( 50 mmol)氯化亚砜的无水甲苯溶液。10 ℃以下滴加 23． 8 mL含有 13． 8 mL( 130 mmol) 叔丁胺的无水甲苯溶液，加毕，室温反应 6 h。倒入冰水 70 mL，水层用乙酸乙酯( 20 mL × 2) 萃取，合并有机相，依次用适量2 mol·L－ 1盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得类白色晶体 17． 5 g( 4) ，收率 94%，HPLC 纯度 ＞ 97%，mp: 214 ～ 216 ℃ ( 文献［4］mp: 214 ～216 ℃) 。IR( KBr) σ: 3 320，2 960，1 670，1 500，1 395，1 360，820 cm－ 1。
2． 3 N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3，5-开裂-雄甾-3-酸(5)的合成 将 8． 0 g( 21． 54 mmol)化合物 4 和 120 mL 叔丁醇分别加入 500 mL 三口烧瓶中，搅拌下加入 16 mL 含有 3． 36 g( 31． 7 mmol) 无水碳酸钠的水溶液，回流下滴加 120 mL 含有 32 g( 149． 6 mmol) 高碘酸钠和 0． 26 g( 1． 64 mmol) 高锰酸钾的水溶液。加毕，再反应 30 min。冷至室温，过滤，滤液减压蒸除大部分叔丁醇，残留液冰浴下用6 mol·L－ 1的盐酸溶液调 pH 2． 0 左右，析出白色固体。抽滤后干燥，得白色粉末状固体 7． 10 g( 5) ，收率 85%，HPLC 纯度 ＞ 95%，mp: 203 ～ 205 ℃ ( 文献［4］mp: 202 ～ 204 ℃) 。IR( KBr) σ: 3 422，3 190，3 088，2 968，1 704，1 667，1 500 cm－ 1。
2． 4 N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酰胺(6)的合成 将 7． 1 g( 18． 14 mmol) 化合物 5 和36 mL 乙二醇加入到 250 mL 三口烧瓶中，于冰浴下通入2． 5 g 氨气( 150 mmol) 大约20 min，缓慢升温至180 ℃ ，同温反应 2 h。冷至室温，加水 100 mL，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得粗品 5． 0 g，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体 4． 5 g( 6) ，收率 67%，HPLC 纯度 ＞ 97% ，mp: 289 ～ 291 ℃ ( 文献［7］ mp:289 ～ 293 ℃ ) 。IR ( KBr ) σ: 3 422，3 190，3 088，2 968，1 704，1 667，1 500 cm－ 1。
2． 5 N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(7)的合成 取 5． 0 g( 13． 4 mmol) 化合物 6、0． 5 g10% 钯碳和 30 mL 冰醋酸置于 100 mL 三口烧瓶中，于 80 ℃进行常压催化氢化反应，6 ～8 h 后滤除催化剂，减压蒸除冰醋酸，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体 4． 52 g( 7) ，收率 90%，HPLC 纯度 ＞97%，mp: 276 ～ 277 ℃ ( 文献［4］ mp: 276 ～ 277 ℃ ) 。IR( KBr) σ: 3 425，3 195，3 094，2 958，1 698，1 670，1 502 cm－ 1。
算值) /%: C 70． 23( 70． 15) ，H 9． 69( 9． 74) ，N 7． 49( 7． 52) 。
讨 论
本实验以价格较便宜的黄体酮为原料，经5 步反应合成非那雄胺，产品质量符合药典标准。本工艺总收率 24． 2% ，与传统方法的合成总收率约15% 相比大大提高。该路线使用价格低廉的氯化亚砜代替草酰氯，以 DDQ 和 BSTFA 代替毒性较大的苯亚硒酸酐，原料便宜易得，收率稳定，适合工业化生产。
［ 参 考 文 献 ］
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来源：中国化学试剂网
