α-氨基酸-N-羧基内酸酐 (NCAs)合成工艺研究进展
张 华1, 2濮发祥3翁意意1
(1.浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310014；2.浙江英特药业有限责任公司，浙江 杭州 318020；3.浙江利民化工有限公司， 浙江 遂昌 323303)
摘 要：α-氨基酸-N-羧基内酸酐类化合物(NCAs)是一类重要的有机合成中间体，它被广泛用于多肽的合成。本文从不同的环合试剂出发概述了 α-氨基酸-N-羧基内酸酐 (NCAs)的合成方法。
关键词：α-氨基酸-N-羧基内酸酐(NCAs)；中间体；多肽
0 引言
α-氨基酸 N-羧基内酸酐 (α-amino acid N-carboxyanhydride 简称 α-NCAs)是 Hermann Leuchs[1]在 1906 年发现的一类环状化合物， 被认为是一类带有活性的羰基基团同时氨基又被保护的氨基酸衍生物。NCAs 具有活泼的羧酸基团，可以与亲核试剂反应形成酯类、多肽类化合物等。多年来 NCAs 被用于多肽以及农药的工业化生产[2-3]。
第一个 α-氨基酸 NCA 衍生物 （1,3-氧氮杂环戊烷-2,5-二酮）是由 N-（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除一分子的氯乙烷得到[1]。该方法的主要缺点是相对成环温度较高，易分解，在以后的几十年里，NCAs的合成方法得到了不断地改进。
1 以 PBr3为环合试剂
Ben-Ishai 等人采用 N-烷氧羰基-α-氨基酸为原料，PBr3为试剂合成 NCAs(Scheme 1)[4]。该反应生成的中间体 N-烷氧羰基-α-氨基酸酰溴比相应的氯代物更容易生成环合产物 NCA，因此该方法相对而言，反应温度较低，反应时间较短，一般室温即可发生环合反应。但由于 PBr3对环境污染大，所以该方法没在工业上得到广泛的应用。
2 以 NO/O2为环合试剂
Vayaboury[5]等人报道了以氨基酸为原料，经过HNCO 氨甲酰化与 NO/O2亚硝化两步反应后得到NCA 化合物的合成路线，亚硝化反应的单步收率在65％~82％ (Scheme 2)。
Collet[6]等人提出了采用 NO/O2与 N-氨甲酰基氨基酸（NCAA）反应生产 NCA 衍生物的反应机理分为两步 (Scheme 3)： 首先 N-氨甲酰基氨基酸与NO/O2反应生成中间体亚硝基脲，随后分解出 N2与H2O，最终环合形成 α-氨基酸 NCA 衍生物 。文章指出反应除了可以在饱和有机溶剂 （CH3CN-H2O）中反应外，还可以在氦气的存在下，固体原料 N-氨甲酰基氨基酸直接与气体 NO/O2进行反应。但由于反应会生成较危险易爆的中间体亚硝基脲所以该反应在工业化生产应用中存在一定的缺点。
3 以 N,N’-羰基二咪唑为环合试剂
美国专利[7]报道了血管紧张素转换酶抑制剂(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酰基)-L-脯氨酸的合成方法(Scheme 4)：以 N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸为原料，先与 N,N’-羰基二咪唑在低温下（-5 ℃~0 ℃）反应生成 NCAs，之后再与 L-脯氨酸反应生成最终产物，总收率为 83％。
4 以光气为环合试剂
最简单和使用最广泛的 NCAs 制备方法是四氢呋喃为溶剂氨基酸直接与大量的光气(COCl2)反应[8],反应机理包含 N-氯甲酰氨基酸中间物的形成。L-谷氨酸-1-甲酯溶于 THF 后， 将 25％浓度的光气甲苯溶液滴入，在 45 ℃下搅拌 6 h，得到 NCAs，最终收率 88％。 光气法制备 NCAs 采取鼓泡法将光气通入体系中或以光气的甲苯溶液与体系进行反应，但该方法采用的光气为有毒气体，在运输和储存中都存在着较大的危险(Scheme 5)。
5 以三光气为环合试剂
为光气，双光气等酰氯化试剂的替代物，双(三氯甲基)碳酸酯(简称"三光气")有着操作简单，运输方便，对环境友好等优点[9-10]。由于三光气是一种晶体，能被安全地处理和储存，在实验中能定量地加入, 使得该物质越来越多地被代替光气制备 NCAs。该反应将 BTC 溶于有机溶剂四氢呋喃中， 与 D-缬氨酸在 45 ℃~50 ℃反应， 得到的 NCA 衍生物收率达到 99％ (Scheme 6)[11]。
6 结论
NACs 开环聚合是合成高分子量多肽的一种最有效最简便的方法,反应试剂简单、速度快、产率高、无消旋作用,可用于制备各种类型的多肽，所以目前NCAs 的合成方法备受关注。
从目前来看，以双(三氯甲基)碳酸酯(简称"三光气")为试剂与氨基酸反应对制备带有脂肪族侧链氨基酸的 NCAs 比较有效。 但由于氨基酸和 NCAs 在大部分溶剂中溶解度较低， 而且 NCAs 暴露在空气中极易潮解， 所以目前选择合适的反应溶剂以及选择合适的储存条件是 NCAs 合成中亟待解决的问题。
参考文献:
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来源：中国化学试剂网
