3-脱氢莽草酸甲酯、乙酯的合成与表征
陈 煜1，2刘现可1，2魏 文1吴 伟1，2吕泽良1，2刘新伟3杨少凡3邹 永1*
(1中国科学院广州化学研究所 广州 510650;2中国科学院研究生院 北京 100039;3广西万山香料有限责任公司 灵山 535400)
摘 要 以莽草酸为起始原料，在酰化试剂二氯亚砜作用下，分别与甲醇和乙醇发生酯化反应得到莽草酸甲酯及乙酯，然后以四氢呋喃为溶剂，在氧化剂 2-碘酰基苯甲酸(IBX)作用下，制备得到 3-脱氢莽草酸甲酯和 3-脱氢莽草酸乙酯。本方法采用可再生原料莽草酸为起始物，以性能温和、选择性好、绿色环保的 IBX 为氧化剂，具有操作简便、收率高等优点。中间体和目标化合物结构经1H NMR、EI-MS、IR 等方法确证。
关键词 莽草酸 3-脱氢莽草酸酯 氧化反应 绿色化学
3-脱氢莽草酸(( -) -3-dehydroshikimic acid，DHS) 是微生物及植物体内芳香族氨基酸生物合成代谢途径中的一种重要中间产物，对维系生物正常发育、完成代谢过程具有重要作用。Frost 等［1，2］采用基因工程技术，以基因重组得到的大肠杆菌(Escherichia coli) 为载体，在 3-脱氧-D-阿拉伯庚酮糖-7-磷酸(DAHP)合成酶、3-脱氢奎尼酸合成酶、3-脱氢奎尼酸脱水酶的共同作用下，成功将葡萄糖转化为 3-脱氢莽草酸。近年来的研究发现，3-脱氢莽草酸及其酯类化合物具有优异的抗氧化活性，其活性甚至优于没食子酸、丙基没食子酸、特丁基对苯二酚(TBHQ)、丁羟甲苯等商品化抗氧化剂［3，4］。此外，3-脱氢莽草酸酯类化合物还可用于制备原儿茶酸、香草醛、儿茶酚、没食子酸、已二酸及唾液酸等一系列重要精细化工产品，以取代由石化原料为起始物的传统方法，这种以可再生资源为起始物制备精细化学品的方法符合现代绿色化学原理和可持续发展的理念，代表着未来的发展方向，也是人类社会的必然选择［5］。因此，3-脱氢莽草酸及其酯类化合物是一类具有重要研究价值和应用前景的化合物。但是，此类化合物目前尚无简便、易于规模化的制备方法，使其进一步的应用受到限制。
目前，关于 3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备，特别是以莽草酸为原料的制备报道并不多见。Falck等［6，7］利用重氮甲烷和 3-脱氢莽草酸在低温下进行酯化反应得到莽草酸甲酯。但此方法使用的原料依赖于生物工程法制备的 3-脱氢莽草酸，由于目前尚未获得高产 3-脱氢莽草酸的工程菌种，因而其来源亦受到限制，且重氮甲烷毒性大，反应需要在低温下进行，对设备要求高、操作不便，不适合大规模生产。为寻求一种简便高效制备 3-脱氢莽草酸酯类化合物的方法并为后续进一步衍生化制备其他高附加值精细化学品奠定基础，本文以莽草酸为起始原料，以 IBX 为氧化剂，成功合成得到 3-脱氢莽草酸甲酯和3-脱氢莽草酸乙酯，并对其结构进行确证。合成路线见图式 1。
1 实验部分
1. 1 试剂与仪器
莽草酸(Shikimic acid，白色粉末，广西万山香料有限责任公司，98% );二氯亚砜(分析纯，99． 5% );四氢呋喃(分析纯，99% );2-碘酰基苯甲酸(IBX)参照文献［8］制备;其他试剂均为市售分析纯试剂。熔点采用提勒(Thiele)管测定(温度计未校正);核磁共振氢谱由德国 BRUKER DRX-400 核磁共振谱仪测定;质谱由日本岛津公司 QP-5050A 型质谱仪测定;红外光谱由美国 Analect 公司 RFX-65A 型傅立叶变换红外光谱仪测定;比旋光度由美国鲁道夫公司 Autopol IV 型旋光仪测定。
1. 2 酯化反应
1. 2. 1 莽草酸甲酯(2a) 的合成 将莽草酸 ( 17. 4g，0. 1mol) 和 150mL 无水甲醇加入到 250mL 三口烧瓶中，在冰水冷却下，充分搅拌，然后逐滴加入氯化亚砜(15mL，0. 2mol)，1h 左右滴加完毕。滴加完毕后，将水浴升温至 40℃ 反应 3h。浓缩，得粘稠状液体，用乙酸乙酯重结晶，得 14. 76g 白色粉末状固体 2a
2 结果与讨论
2. 1 莽草酸的氧化反应和目标分子的合成
莽草酸的化学名为 (3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸，主要存在于木兰科植物八角茴香(Illicium Verum Hook． f． )的干燥成熟果实之中，其含量可高达 8% ～ 13%［10］。中国是世界八角的主产国，种植面积及产量均占全世界的 80% 以上。由于莽草酸主要从八角树的枝、叶及果中获取，其获取过程不危害植物及环境，因此莽草酸属真正意义上的可再生资源，也是我国宝贵的特色战略资源。莽草酸具有特殊的结构单元———3 个毗邻的不对称中心和一个环己烯结构单元，是合成抗流感药物磷酸奥司米韦(Tamiflu)的关键原料［11，12］。但是，到目前为止，莽草酸的应用范围较为局限，亟待进一步开发其作为可再生天然资源的利用价值。鉴于此，本文探索了以莽草酸为起始物经氧化反应制备 3-脱氢莽草酸甲酯 3a 及乙酯 3b 的合成方法。
理论上，3a 及 3b 的制备可采用两条路线，即先经氧化脱氢制备 3-脱氢莽草酸，再进行酯化得到 3a及 3b;也可先进行酯化，再经氧化脱氢得到 3a 及 3b。如采用前者，需要首先得到 3-脱氢莽草酸，而 3-脱氢莽草酸的制备主要是利用生物工程方法［1，2］，目前尚不具备产业化条件，而运用化学方法选择性氧化莽草酸以形成此类具有 α，β 不饱和酮结构特征的 3-脱氢莽草酸的有效方法也尚未建立。1985 年，McKittrick 等［13］以四氢呋喃为溶剂，在氧化剂二氯二氰苯醌(DDQ)的作用下，将莽草酸氧化得到 3-脱氢莽草酸。但是此方法需要大大过量的氧化剂(3 倍摩尔量)，且需要用高效液相色谱法进行产品分离提纯。2007 年，Nicastro 等［14］报道了以磺酸酞菁铂(Platinum sulfophthalocyanine，PtPcS) 为催化剂，水为介质，选择性氧化莽草酸的 3-位羟基，此方法转化率仅为 54% ，且采用价格昂贵的铂类催化剂，反应时间也长达 10d，难以获得实际应用。而采用先酯化再氧化脱氢制备 3a 及 3b 的路线，仍需重点解决好选择性、高收率进行氧化脱氢反应的问题。
为简捷、高效地进行目标化合物 3a 及 3b 的制备，本文尝试采用 2-碘酰基苯甲酸( IBX) 为氧化剂。IBX 可由邻碘苯甲酸与过硫酸氢钾(Oxone，2KHSO5-KHSO4-K2SO4) 反应方便地制得［8］，是一种廉价易得、性能温和、选择性高且环境友好的的氧化剂，在现代有机合成中得到了广泛的重视和应用。它可以高效地将醇氧化至酮，在氧化邻二醇时不影响 C—C 单键［15］。但 IBX 用于邻三醇类结构单元的氧化及选择性规律尚未见报道。因此，为了探索 IBX 在选择性氧化多元醇中的运用，笔者将IBX 用于莽草酸类化合物的氧化反应 。 最初采用将莽草酸先经 IBX 氧化然后再酯化制备 3 a、3 b 的路线，但由于莽草酸的极性很大，在大部分有机溶剂中溶解性很差，因而未获理想的实验结果。为此，先将莽草酸酯化，得到莽草酸甲酯 2a 及莽草酸乙酯 2b，明显提高了其脂溶性，再以 THF 为溶剂，在 IBX 作用下，高收率、选择性地将莽草酸酯转化为 3-位脱氢产物 3a 和 3b。反应在室温下经 4h 即可完成，避免了保护基团的引入。值得一提的是，在该反应条件下没有发现 4-位或 5-位脱氢产物产生。IBX 的另一个优点是反应的后处理简单，反应后的还原产物 2-亚碘酰基苯甲酸(IBA) 只需通过简单过滤即可回收再利用。此合成方法具有操作简便、时间短、选择性好、收率高、绿色环保等优点，有利于实现莽草酸的规模化应用。
2. 2 产物表征
采用1H NMR、IR、EI-MS 方法和比旋光度对目标化合物 3a 和 3b 的结构进行了确证及表征。
目标化合物 3a 的1H NMR 如图 1 所示，δ6. 42 的二重峰对应于 2-位烯键上的氢，是 2-H 与 6α-H 产生远程偶合所致;δ4. 57 和 4. 47 的二重峰分别对应于羟基活泼氢 4-OH 和 5-OH，值得注意的是 4-OH 和 5-OH 均与对应的邻位碳上的氢(4-H 及 5-H)发生了偶合裂分，为二重峰，由此可推知，化合物 3a 的纯度很高，不含微量的酸、碱或水，且分子间存在着强的氢键作用;δ4. 08 的峰归属于环己烯酮骨架的 4-位氢的化学位移，该 4-H 受邻位 5-H 及邻位羟基的偶合而形成双二重峰(dd 峰)，经重水交换后此 dd 峰变为二重峰，这是由于 4-OH 和 5-OH 质子与重水 D2O 发生交换，导致活泼氢消失并导致 4-H 与 4-OH 之间的相互作用消失;δ3. 90 的多重峰为环己烯酮骨架的 5-位氢的化学位移，由于 5-H 与其他质子存在复杂的偶合，呈现复杂的多重峰;δ3. 81 的单峰对应于—OCH3;δ3. 06 和 2. 56 为同碳偶合的一对氢，分别对应 6β-H和 6α-H。在 IR 谱中，3475 ～ 3328 cm－ 1处为 O—H 的伸缩振动吸收峰，3328 cm－ 1为 C—H 的伸缩振动峰;2912cm－ 1处为—CH3伸缩振动吸收峰，1730、1689cm－ 1处的强吸收峰分别为酯和酮的 C O峰，1627cm－ 1处为 C C 的伸缩振动吸收峰。在 EI-MS 谱图中，m/z 186 为分子离子峰，该分子离子失去 1 个水(M+－ H2O) 得碎片离子 m / z 168，失去 1 个甲氧基 ( M+－ OCH3) 得到碎片离子峰 m/z 155，此外化合物 3a 发生 RDA 裂解丢失一个中性分子 C2H4O2，产生一个丰度很强的碎片离子峰 m/z 126。3a 的比旋光度［α］20D= － 55°( c = 0. 2，MeOH) 。
目标化合物 3b 的光谱数据与 3a 基本相似，其1H NMR 谱中，δ6. 60 的二重峰对应于 2-位烯键上的氢;δ4. 29 的四重峰对应于—CH2的氢;δ4. 10 的二重峰为环己烯酮 4-位氢的化学位移;δ3. 93 的多重峰为环己烯酮 5-位氢的化学位移;δ3. 22 和 2. 23 为同碳偶合的一对氢的化学位移，分别对应 6β-H 和 6α-H;δ2. 23 的宽峰为 4-OH 和 5-OH 活泼氢的特征吸收峰，与 3a 不同的是，该 4-OH 和 5-OH 活泼氢与邻位碳上的氢 (4-H 及 5-H) 未产生偶合;δ1. 32 的三重峰对应于—CH3的氢的化学位移。在 IR 谱中，3424 cm－ 1处为 O—H 的伸缩振动吸收峰，2993cm－ 1处为 C—H 的伸缩振动峰; 2883 ～ 2948cm－ 1处为—CH3、—CH2-的伸 缩 振 动 吸 收 峰，1712、1683cm－ 1处 的 强 吸 收 峰 分 别 为 酯 和 酮 的 C O 峰，1627cm－ 1处为 C C 的伸缩振动吸收峰。在 EI-MS 谱图中，分子离子 m/z 200 丰度很弱，几乎观察不到，该分子离子失去 1 个水(M+－ H2O)得到碎片离子 m/z 182，失去 1 个乙氧基 (M+－ OCH2CH3) 得到碎片离子峰 m/z155，此外，化合物 3b 进行两次裂解产生基峰 m/z 113。3b 的比旋光度［α］20D= －48°( c = 0. 2，MeOH) 。
综上数据，可以确认，所得产品确为目标产物:3-脱氢莽草酸甲酯和乙酯。
参 考 文 献
［1 ］ K M Draths，S Kambourakis，K Li et al． Chemicals and Materials from Renewable Resources，American Chemical Society: Washington，DC，2001:133 ～ 146．
［2］ K Li，M R Mikola，K M Draths et al． Biotechnol． Bioeng． ，1999，64(1):61 ～ 73．
［3 ］ Y C Chang，E A Almy，G A Blamer et al． J． Agr． Food Chem． ，2003，51(9):2753 ～ 2757．
［4 ］ J W Frost． WO: 9803169，1998．
［5 ］ S Kambourakis，J W Frost． J． Org． Chem． ，2000，65 (21):6904 ～ 6909．
［6 ］ M G Banwell，A J Edwards，M． Essers et al． J． Org． Chem． ，2003，68(17):6839．
［7 ］ K K Reddy，M Saady，J R Falck et al． J． Org． Chem． ，1995，60(11):3385 ～ 3390．
［8］ M Frigerio，M Santagostino，S Sputore． J． Org． Chem． ，1999，64(11):4537 ～ 4538．
［9］ J Huang，F E Chen． Helv． Chim． Acta，2007，90(7):1366 ～ 1372．
［10］ H Ohira，N Torii，T M Aida et al． Sep． Purif． Technol． ，2009，69(1):102 ～ 108．
［11］ 邱米，马锦林，张日清 等． 广西林业科学，2009，38(1):45 ～ 47．
［12］ 高杰，许修宏，宛煜嵩 等． 中国农业科技导报，2008，10(S1):46 ～ 51．
［13］ B A Mckittrick，B Ganem． J． Org． Chem． ，1985，50(26):5897 ～ 5898．
［14］ M Nicastro，N d＇Alessandro，M Bressan． Inorg． Chem． Commun． ，2007，10(11):1304 ～ 1306．
［15］ 覃开云，苏桂发，饶万平 等． 有机化学，2006，26(12):1623
来源：中国化学试剂网
