由三氟异丙烯基溴化镁制备羧酸
万 洪 谷玉杰 曾纪珺 徐 强 吕 剑*
( 西安近代化学研究所 西安 710065)
摘 要 以三氟丙烯和溴为原料加成制得 1，2-二溴三氟丙烷，脱溴化氢得到 2-溴三氟丙烯，再在一定条件下合成 2-溴三氟丙烯的格氏试剂( 三氟异丙烯基溴化镁) ，与 CO2反应最终生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。用碳酸钠溶液萃取的方法得到 0. 8 g 产品，纯度为 99. 6%，收率为 3. 6%。对产物进行了 MS、IR、1H NMR 和13C NMR等表征，并分析了主要副产物 1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯及其与未反应的 2-溴三氟丙烯间的［2 +2］或［2 +4］环加成反应产物。确定以 2-溴三氟丙烯为原料经格氏反应制羧酸较好的反应条件为:以 THF 为溶剂，1，2-二溴乙烷作引发剂，制备格氏试剂温度为 30 ℃，CO2与格氏试剂反应温度为 0 ℃。
关键词 溴三氟丙烯，四氢呋喃，格氏试剂，羧酸，环加成
中图分类号: O622． 5 文献标识码: A 文章编号: 1000-0518( 2012) 02-0129-06
许多含三氟甲基化合物具有强亲脂性，使一些药物更容易被人体吸收，有时还能改进药物生理活性，其合成是近年来的研究热点［1］。脂肪族含三氟甲基化合物一般难以通过氟化将其它官能团转化为三氟甲基得到，但可由三氟甲基合成砌块转化得到。因此，研究开发三氟甲基合成砌块具有重要意义。本研究合成了 1-溴-2-三氟甲基丙酸，目前尚未见文献报道。该化合物既含羧基，又含溴取代基，有望成为一种有用的三氟甲基合成砌块。
格氏试剂在有机合成中用途广泛，与二氧化碳反应可制备羧酸。以 2-溴三氟丙烯为原料经格氏试剂制备含三氟甲基丙酸的研究很少，仅有一篇日本专利报道［2］。本研究利用三氟丙烯与溴的加成反应得到 1，2-二溴三氟丙烷，脱掉一分子溴化氢制得 2-溴三氟丙烯，再通过格氏反应制得了 1-溴-2-三氟甲基丙酸。合成路线如 Scheme 1 所示。
1 实验部分
1． 1 试剂和仪器
三氟丙烯，99. 5%( 山东威海新元有限公司) ; 溴素，99. 7% ( 中盐制盐工程技术研究院) ; NaOH，分析纯( 天津市纵横兴工贸有限公司化学试剂分公司) ; 单质碘，分析纯( 天津市化学试剂六厂) ; 1，2-二溴乙烷，分析纯( 成都科龙化工试剂厂) ; 镁屑，99. 0% ( 上海哈素海工贸有限公司) ; 二氧化碳，99. 9% ( 西安阳光低温产品有限责任公司) ; 高纯 N2气，99. 999%( 四川梅塞尔气体产品有限公司西安分公司) ; 四氢呋喃，分析纯( 成都科龙化工试剂厂) ; 乙醚，分析纯( 四川西陇化工有限公司) ; 乙二醇二甲醚，分析纯( 上海试剂三厂) ; 2-甲基四氢呋喃，99%( Aldrich Chemical Company，Inc． ) ; 钠，分析纯( 天津市科密欧化学试剂开发中心) ; 二苯甲酮，化学纯( 国药集团上海化学试剂公司) 。
GC-930 型气相色谱仪( 上海海欣色谱仪器有限公司) ，ITQ 700TM型气相色谱质谱联用( GC/MS) 仪( 美国 Thermo Fisher Scientific Inc． ) ，Nexus 870 型傅里叶变换红外光谱仪( 美国 Nicolet 公司) ，500 MHzINOVA 型核磁共振波谱仪( 美国 Varian 公司) 。
1． 2 实验方法
1． 2． 1 1，2-二溴三氟丙烷的制备 在装有导气管、冷凝管、温度计的 250 mL 三口瓶中，加入 160 g( 1. 0 mol) 溴素和 1. 0 g( 0. 006 mol) 无水氯化铁，控制反应温度在35 ～40 ℃之间，将100. 8 g( 1. 05 mol)三氟丙烯气体通入到溴素液面以下。停止通入三氟丙烯后，再继续反应 0. 5 h。用水洗去残留的溴，分出下层有机相，得到 240. 8 g 1，2-二溴三氟丙烷，沸点为 115 ～ 116 ℃，纯度为 99. 4%，收率为90. 1%［3-6］。
1． 2． 2 2-溴三氟丙烯的制备 在装有恒压滴液漏斗、蒸馏头的 500 mL 三口瓶中加入 100 mL 质量分数20% 的 NaOH 溶液( 0. 6 mol) ，由恒压滴液漏斗向三口瓶中缓慢滴加 128 g( 0. 5 mol) 1，2-二溴三氟丙烷，反应温度为 80 ℃。在反应进行过程中，产物 2-溴三氟丙烯同时被蒸出，收集后再精馏提纯。最终得到79. 8 g 2-溴三氟丙烯，沸点为 29 ～ 30 ℃ ，纯度为 99. 8% ，收率为 90. 7%［3-6］。
1． 2． 3 格氏反应制羧酸 反应溶剂每次处理 500 mL，加入 1. 0 g 新切的露出新鲜表面的金属钠，再加入 2. 0 g 二苯甲酮，回流至深蓝色脱水后再蒸馏使用。2-溴三氟丙烯用 4A 分子筛干燥处理。N2气和CO2通入前依次经过氯化钙干燥塔和 5A 分子筛干燥塔，并采用 Schlenk 技术达到无水无氧条件。
装配恒压滴液漏斗、导气管、温度计、冷凝管和机械搅拌的 250 mL 五口烧瓶，抽真空并用 N2气充装3 次。在 N2气保护下，依次加入2. 4 g( 0. 1 mol) 镁屑、50 mL 溶剂和3. 5 g( 0. 02 mol) 2-溴三氟丙烯，缓慢引发反应后，反应液呈灰褐色。在 2 h 内缓慢滴加 14. 0 g( 0. 08 mol) 2-溴三氟丙烯和 100 mL 溶剂的混合液，滴毕继续反应 0. 5 h。持续 2 h 通入 CO2气体; 缓慢滴加质量分数 25 % 稀硫酸，再在 20 ℃下搅拌0. 5 h。先用乙醚萃取反应液，减压蒸除低沸点组分，再用质量分数 10% 的 Na2CO3溶液萃取产物，将萃取液调至中性后用乙醚萃取水相中的有机物，水相酸化后再用乙醚萃取产物，最后蒸出乙醚得到白色片状晶体，即 1-溴-2-三氟甲基丙酸，纯度为 99. 6%。mp 25 ～ 26 ℃; MS( EI) m/z( %) : 221( M) ，220，219，218( 100) ，203，201，192，190，139，75，69，45，31，17; IR，σ / cm－ 1: 3 500 ～3 000( COOH) ，1 717( C O) ，1 578，1 395，1 250 ～ 1 100( CF3) ，883，641( C—Br) ;1H NMR( 500 Hz，CDCl3) ，δ:3. 74( d，1H，CBr—H) ，3. 87( d，1H，CBr—H) ，4. 12( m，1H，C—H) ，10. 52( s，1H，COOH) ;13C NMR( 500 Hz，CDCl3) ，δ: 3. 96，116. 59，118. 77，120. 95，123. 13，125. 02，125. 05，125. 09，125. 13，167. 71。
2 结果与讨论
2． 1 产物形成机理
三氟异丙烯基溴化镁与 CO2反应生成 2-三氟甲基丙烯酸，又与反应体系产生的溴化氢发生加成反应，最终生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。根据三氟丙烯等化合物与卤化氢的加成反应规律推测，2-三氟甲基丙烯酸与溴化氢的加成机理如 Scheme 2 所示［7］。
2． 2 格氏反应制备羧酸条件的优化
2． 2． 1 格氏试剂制备反应温度的确定 三氟异丙烯基金属试剂的热稳定性较差，是由于碳-金属键具有强离子性［8］。因此，制备格氏试剂温度对产物收率影响很大，结果见表 1。0 ℃时，反应难以引发，随着温度的升高，2-溴三氟丙烯转化率有所提高，但选择性降低。最终确定制备格氏试剂的适宜温度是30 ℃ 。
2． 2． 2 溶剂的选择 三氟异丙烯基溴化镁热稳定性差是产物选择性低的主要原因。在溶液中，格氏试剂以与溶剂分子配位的形式存在。选择合适的溶剂与之配位，可增加其热稳定性。将溶剂 THF 分别换为 2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚时，反应均不发生。其主要原因是四氢呋喃为环状醚，分子中的氧更为外露，易与镁配合，可增加卤代物与镁作用的活性。
2． 2． 3 二氧化碳与格氏试剂反应温度的影响 不同温度下，CO2与格氏试剂反应的转化率和选择性见表 2。低温时产物选择性较高，是由于反应体系中 CO2溶解度较高，正向反应易于进行。温度越高，2-溴三氟丙烯转化率越高，但与镁反应的 2-溴三氟丙烯比例并没有提高，部分 2-溴三氟丙烯被较高温度下三氟异丙烯基溴化镁分解产生的 1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯所消耗。因此，0 ℃有利于反应进行。
2． 2． 4 引发剂的选择 制备格氏试剂常用碘、1，2-二溴乙烷、超声波等引发反应。引发剂种类对反应的影响见表 3。使用 1，2-二溴乙烷为引发剂时，2-溴三氟丙烯转化率和产物选择性均相对较高，虽然少量 1，2-二溴乙烷与镁反应也会生成格氏试剂，引入了新的副反应，但总体来说优于碘引发的结果。超声波通过强化液体-固体传质也能引发反应，提高转化率，但同时也加快了格氏试剂的分解，因此选择性较低。
2． 3 格氏反应制备羧酸的副反应
在优化的条件下，由三氟异丙烯基溴化镁与二氧化碳反应制得 0. 8 g 1-溴-2-三氟甲基丙酸，收率为3. 6% 。低温时反应难以引发，温度较高时三氟异丙烯基溴化镁容易热分解，因此收率较低。三氟异丙烯基溴化镁含有三氟甲基和碳碳双键 2 个吸电子基团，C—Mg 键容易断裂，推测其热分解产物主要是 1，2-二氟丙二烯( 1) 及三氟异丙烯基溴化镁与 2-溴三氟丙烯的反应产物 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯( 2) ，如 Scheme 3 所示。
以上 2 种副产物与反应液中未反应的 2-溴三氟丙烯还可能发生反应，现根据这 3 种化合物的性质做出以下推断。1，2-二氟丙二烯比较活泼，不能在反应体系中稳定存在，容易发生［2 +2］和［2 +4］环加成反应，而且［2 +2］环加成反应比［2 +4］环加成反应更容易［12］。双键碳原子上有吸电子基团的烯烃容易与 1，2-二氟丙二烯发生［2 +2］环加成反应［12］。2-溴三氟丙烯双键碳原子上有三氟甲基，因此可以与1，2-二氟丙二烯发生［2 + 2］环加成反应，机理如 Scheme 4 所示。1，2-二氟丙二烯中有氟取代基和无氟取代基的双键均能成环，但有氟取代基的双键更易成环，因为这样形成的化合物具有更好的热稳定性［12-15］。
2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯属于共轭二烯，与双键碳原子上的吸电子基团的亲二烯体容易发生［2 +4］环加成反应［17］。1，2-二氟丙二烯与共轭二烯反应活性很大，2-溴三氟丙烯双键碳原子上有三氟甲基，二者在温和条件下均可能作为亲二烯体与 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯发生［2 +4］环加成反应，机理如 Scheme 5 所示［12，17］。其中，1，2-二氟丙二烯参与该反应时，无氟取代基的双键能成环，而有氟取代基的双键不成环［12，16］。
总之，1，2-二氟丙二烯、2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯与未反应的 2-溴三氟丙烯相互间容易发生［2 +2］或［2 +4］环加成反应，生成副产物 3 ～5( Scheme 6) 。
以上推断与反应液的 GC/MS 分析结果相符。副产物 2 ～5 的选择性及质谱数据如表 4 所示。
3 结 论
由三氟丙烯在温和条件下，制备了 1，2-二溴三氟丙烷和 2-溴三氟丙烯，收率较高。再由2-溴三氟丙烯的格氏试剂与二氧化碳反应生成 2-三氟甲基丙烯酸后同时与反应体系产生的 HBr 发生加成反应，最终生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。通过格氏反应制羧酸的较好条件是: 以 THF 为溶剂，1，2-二溴乙烷为引发剂，制备格氏试剂温度为30 ℃，CO2与格氏试剂反应温度为0 ℃。格氏反应主要副产物是1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯及其与未反应的 2-溴三氟丙烯间的［2 +2］或［2 +4］环加成反应产物。若能减少这 3 种物质间的环加成反应，有望抑制格氏试剂分解和偶合，可提高目标产物选择性。
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来源：中国化学试剂网
