4-取代氨基喹唑啉的简便合成
樊红莉* 1，陈美凤1，韩猛2
( 1． 菏泽学院 化学与化工系，山东 菏泽 274015; 2． 菏泽艾赛特化学研究所，山东 菏泽 274015)
摘要: 以 2-氨基苯甲腈为原料，DMF 为反应试剂和溶剂，在苯磺酰氯的存在下高产率地合成了中间体亚胺啶的盐酸盐，该盐酸盐用 NaOH 溶液处理以后得到固态中间体亚胺啶，此中间体不须纯化，直接在乙酸中与乙醇胺或苯胺反应较高产率合成了 6 种标题化合物，并用 IR、1HNMR和 MS 进行了表征。
关键词:2-氨基苯甲腈; 4-取代氨基喹唑啉; 合成; 表征
中图分类号: O621. 3 文献标识码: A 文章编号:0258-3283( 2012) 01-0088-03
喹唑啉类化合物在农药和医药，特别是在医药方面表现出很好的生物活性。这类化合物具有对表皮生长因子受体( EGFR) 的抑制作用，具体表现出具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌和胆囊癌等的作用。喹唑啉类化合物还有良好的抗疟和抗菌生物活性，可用于治疗良性前列腺增生和肥大。此外，喹唑啉类化合物还具有安静、退热、抗炎、催眠、抗惊厥、抗帕金森氏综合症、调节心血管和调节细胞及酶的活性功能等生物活性。因此引起很多学者的研究兴趣，并已经成为有机合成与药物合成的研究热点之一。
本文在参考大量文献的基础上，从 2-氨基苯甲腈( 1) 出发，以 DMF 为溶剂和反应试剂，在苯磺酰氯的存在下高产率地合成了中间体亚胺啶的盐酸盐，该盐酸盐用 NaOH 中和以后就得到固态
中间体亚胺啶( 2) ，此亚胺啶不须纯化，直接在乙酸中与乙醇胺或苯胺反应合成了 4-取代氨基喹唑啉化合物( 3a ～ 3f) 。本法具有操作简单，产率较高，后处理简单等优点，其合成路线如左下所示。
1 实验部分
1. 1 主要仪器与试剂
WRS-1A 型数字熔点仪( 广州市博泰科技仪器有限公司) ; Avatar-370 FT-IR 型红外光谱仪( KBr 压片法，美国尼高力仪器公司) ; Unity Inova-400 核磁共振仪( 美国 Varian 公司) 。
2-氨基苯甲腈、2-氰基-4-硝基苯胺为工业品;2-氰基-4，5-二甲氧基苯胺、DMF、苯磺酰氯、乙醇胺、苯胺、均为市售分析纯。
1. 2 合成方法
1. 2. 1 化合物 2 的合成
在 100 mL 单口圆底烧瓶中加入 40 mL DMF和21. 5 g( 0. 12 mol) 苯磺酰氯。室温下搅拌约10min 后，溶液呈浅黄色，继续搅拌 30 min。加入0. 1 mol 2-氨基苯甲腈，搅拌约 30 min 后，产生白色沉淀( 反应过程中产生大量的热) ，继续搅拌 30min。反应结束后，向反应瓶中加入 15 mL 无水乙醚，搅拌 15 min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗后置于 1 000 mL 烧杯中，加入 100 mL ( 2 mol/L)NaOH 溶液和 100 mL 乙酸乙酯，萃取分液。水相用乙酸乙酯萃取( 100 mL ×2) ，合并有机相，然后用 100 mL 饱和食盐水洗涤，无水 MgSO4干燥2 h。过滤，滤液旋转蒸发得固态中间体亚胺啶( 2) ，该化合物不须提纯，直接用于下一步反应，收率 ＞90%。
1. 2. 2 化合物 3 的合成通法
在 100 mL 单口圆底烧瓶中依次加入 20 mL乙酸、20 mmol 化合物 2 和 22 mmol 乙醇胺或苯胺，110 ℃ 下反应，TLC 监控反应终点，反应约需2 h。反应结束后旋转蒸发掉绝大部分乙酸，将反应液倒入 1 000 mL 烧杯中，加入 100 mL 饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL 乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取( 100 mL × 2) ，合并有机相，100mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥过夜。过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，乙酸乙酯重结晶，干燥，即得产物 3a ～3f，收率 62. 1% ～92. 3% ，结果如表 1 所示。
2 结果与讨论
4-取代氨基喹唑啉的合成，文献报道很多，但有的反应步骤复杂［3-5］，有的反应条件较苛刻［6］。本文从2-氨基苯甲腈出发，以 DMF 为溶剂和反应试剂，在苯磺酰氯的存在下高产率地合成了中间体亚胺啶的盐酸盐，该盐酸盐用 NaOH 中和以后就得到固体中间体亚胺啶，此亚胺啶不须纯化，直接在乙酸中与胺高产率合成了 4-取代氨基喹唑啉。
中间体亚胺啶在溶液中不太稳定，长时间以溶液形式存在会发生分解生成原料 2-氨基苯甲腈，但以固体形式存在时很稳定，所以在其后处理时尽量用无水 MgSO4快速干燥，然后尽快除去溶剂。
虽然合成过程中包括两步反应，但是两步反应过程中对反应条件都没有特殊要求，反应时间短，操作方便，而且第一步反应基本是定量进行的，所得中间体纯度较高不须纯化，可直接用于下一步反应，产物提纯方便，文中所合成的 4-取代氨基喹唑啉都只用乙酸乙酯重结晶一次即可得到纯品，所以该法有望成为工业化生产 4-取代氨基喹唑啉的新方法。
参考文献:
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来源：中国化学试剂网
