有机锌试剂合成白藜芦醇新方法
魏玉娟，曹成，宋海，韩玉琦*
( 河西学院 化学化工学院，甘肃 张掖 734000)
摘要: 以 3，5-二羟基苯甲酸为原料，通过乙酰基保护、酰氯化、催化还原生成中间体 3，5-二乙酰氧基苯甲醛，再与对乙酰氧基溴化苄经有机锌的烯基化反应，氢氧化钠脱乙酰基保护，得标题化合物，产率 32. 5%。首次利用无溶剂有机卤化锌试剂合成标题化合物，且该新方法原料廉价易得、条件温和、操作简单方便、绿色环保，因此，研究此方法具有十分重要的意义。
关键词: 白藜芦醇; 有机锌试剂; 合成
中图分类号: O627. 23 文献标识码: A 文章编号:0258-3283( 2012) 01-0065-02
白藜芦醇( Resveratrol) 是存在于多种植物中的一种活性物质，近年来的研究发现其具有许多重要生理功效: 抑制血小板凝聚、抗氧化、清除自由基、抑制心血管疾病和抗癌等作用［1-3］，由于白藜芦醇在植物中的含量很低，并且提取成本高，所以利用化学方法进行合成颇有意义。
合成白藜芦醇的关键在如何构建两苯环之间的乙烯桥和羟基的保护选择，国内外的许多报道中构建乙烯桥一般是通过 Wittig 反应［4］、Wittig-Horner 反应［5］、Perkin 反应［6，7］和 Heck 反应［8］来实现。Wittig 反应获得的产物是顺反异构体的混合物，而 Perkin 反应得到的是单一的顺式产物，两者均须经分离纯化或异构化才能得到单一的反式目标产物; Wittig-Horner 反应可以获得单一的反式目标产物，但其反应操作较复杂; Heck 反应
可以获得单一的反式目标产物，但应用的原料为芳烯，需要经多步反应才能得到，且用的催化剂比较昂贵; 还有用有机锌试剂的烯基化反应来实现乙烯桥的构建［9］，此方法反应条件温和、无催化剂、操作简单，且选择的乙酰基做羟基保护基易于脱掉优于其他研究中难以脱掉的甲氧基、苄基等;本研究在以上研究的基础上首次利用无溶剂条件下有机锌试剂的烯基化反应，与其他反应相比具有反应条件温和、原料廉价易得、无溶剂、无催化剂、更绿色环保等优点，为合成白藜芦醇提供了一个环境友好的有效合成方法。其合成路线如左下所示。
1 实验部分
1. 1 主要仪器与试剂
X-4 型显微熔点测定仪( 温度计未经校正，上海予正仪器有限公司) ; Mercury-Plus 300 MHz 和Mercury-400BB 型超导核磁共振谱仪( CDCl3为溶剂，TMS 为内标，瑞士 Bruker 公司) ; DSQ 型质谱仪( 美国 Thermo 公司) ; C240 元素分析仪、281-B型红外光谱( 溴化钾压片，美国 Perkin-Elmer 公司) ; 层析硅胶用 H 型或 TLC 用 GF254( 青岛海洋化工公司) 。
实验所需溶剂为市售分析纯; 其他反应原料均为分析纯; 4-乙酰氧基溴化苄( 自制) 。
1. 2 3，5-二乙酰氧基苯甲醛( 4) 的合成
于带有回流、气体通入装置的100 mL 三口烧瓶中加入 20 mL 无水二甲苯和 0. 15 g( 5%) Pb/BaSO4催化剂，并加入一滴喹啉-硫作控制剂，快速通入氢气在搅拌下升温到 155 ℃保持 30 min，后冷却至室温，加入 2. 56 g( 10 mmol) 化合物 3( 化合物 2、3 参考文献［10］的方法合成) ，再升温到155 ℃保持10 h。反应液经乙酸乙酯稀释后过滤，减压回收溶剂，柱层析( V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) =10∶ 1) 得 1. 54 g 产品，产率 77%。
1HNMR( 400 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 38 ( s，6H，—CH3× 2) ; 7. 29 ( t，1H，4-H) ; 7. 52 ( d，2H，2，6-H) ; 9. 96( t，1H，1-H) 。13CNMR( 400 Hz，CDCl3) ，δ: 190. 04，168. 65，151. 56，138. 05，121. 36，119. 90，21. 02。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1: 3 454. 02，2 923. 33，1 769. 42，1 595. 4，1 448. 88，1 370. 3，1 281. 26，906. 54，746. 60。
1. 3 无溶剂条件下( E) -3，5-二乙酰氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯( 6) 的合成
1. 3. 1 锌粉活化和有机锌试剂的制备
在干燥的 50 mL 圆底烧瓶中加入 0. 4 g( 5 mmol) 锌粉，用氮气置换瓶中的空气后，加入0. 06 mL 1，2-二溴乙烷和 2 mL THF。将反应混合物加热到 65 ℃ 保持 3 min。冷却到室温，加入TMSCl( 0. 1 mL) ，室温搅拌 15 min，然后缓慢加入2. 5 mmol 化合物 5 和 3 mL THF 的混合物，在室温下搅拌 1 ～ 1. 5 h 即可得有机溴化锌试剂的四氢呋喃溶液。
1. 3. 2 无溶剂条件下化合物 6 的合成
将上述所得有机锌试剂的四氢呋喃溶液在旋转蒸发仪上蒸除溶剂后，在氮气保护下，从滴液漏斗缓慢加入 2 mmol 化合物 4 和 4. 5 mmol TMSCl的混合物，继续搅拌6 h，TLC 跟踪反应完全后，用饱和氯化铵溶液水解，经乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，柱层析得 0. 17 g 产品，产率61% ，m. p. 116 ～ 118 ℃ 。
1HNMR ( 400 MHz，CDCl3) ，δ: 7. 50 ( d，2H，J = 8. 73，H-2’，H-6’) ; 7. 15 ( bs，2H，H-2，H-6 ) ;7. 09( d，1H，J = 17. 40，H-β) ; 7. 07 ( d，1H，J =17. 38，H-α) ; 6. 94 ( d，2H，H-3’，H-5’) ; 6. 82 ( t，1H，H-4) ; 2. 31 ( s，9H，3CH3-CO) 。13CNMR ( 400Hz，CDCl3) ，δ: 169. 39，168. 98，151. 25，150. 36，139. 48，134. 41，129. 59，127. 61，127. 13，121. 86，116. 88，114. 38，21. 09。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1:2 925. 30，1 754. 42，1 609. 93，1 506. 40，1 371. 64，1 017. 54。
1. 4 ( E) -3，5，4’-三羟基二苯乙烯( 7) 的合成
于50 mL 的两口烧瓶中加入 0. 8 g 化合物6，用 10 mL THF 溶解; 再加入 10 mL 无水甲醇，然后逐滴加 5% 的氢氧化钠溶液，在氮气保护下回流搅拌 5 h 后，回收溶剂，用稀盐酸调节至 pH 3。乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体，再用甲醇和水的混合液( 体积比为 1∶ 1) 重结晶得 0. 37 g 产品，产率 81%，m． p．255 ～ 257 ℃ ( 文献［10］值: 254 ～256 ℃) 。
1HNMR( 400 MHz，CDCl3) ，δ( Hz) : 9. 55( s，1H，4’-OH) ; 9. 21( s，2H，3，5-OH) ; 7. 38( dd，2H，J = 8. 4，2’，6’-H) ; 6. 95 ( d，1H，J = 16. 2，H-β) ;6. 80( d，1H，J = 16. 2，H-α) ; 6. 74 ( dd，2H，J =8. 1，H-3’，H-5’) ; 6. 39 ( d，2H，H-2，6 ) ; 6. 12 ( t，1H，J = 2. 1，4-H) 。13CNMR ( 400 Hz，DMSO) ，δ:158. 5，157. 2，139. 2，128. 0，127. 8，125. 6，115. 5，104. 3，101. 7。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1: 3 230. 76，1 585. 86，1 508. 33，1 381. 03，1 325. 27，1 263. 37，1 148. 64，962. 54，829. 39。EI-MS，m / z: 228( M+) 。
2 结果与讨论
2. 1 化合物 4 的合成反应是经典的使酰氯还原成醛的 Rosenmund 还原，是从羧酸合成醛的方法之一。该反应 3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯与催化剂 Pd/BaSO4的质量比为1∶ 0. 02 反应时产率只有56% ，适当增加比例达到 1 ∶ 0. 05 产率得到提高。在 140 ℃ 下进行反应原料有剩余，温度提高到155 ℃ 时产率增加，再提高温度对产率无影响。在这个反应中氢气的通入必须快速持续，通入氢气的目的主要参与反应和带走反应生成的酸性气体。可以通过检测反应放出的气体的酸碱性来判断反应是否结束，当放出的气体达到中性时可以认为反应结束。
2. 2 化合物 6 的合成反应是合成的关键点，其反应的产率直接影响总产率，对其进行了探索: 在相同的条件下，活化锌粉是按照化学计量反应的，当反应在催化量或几倍于化学计量时，产率都会明显降低，作为另一底物的 Lewis 酸的选择与用量对反应也有着极大的影响，我们发现 Me3SiCl对烯基化反应有很好的促进作用，同时 Me3SiCl对烯基化反应起到了调控作用，在不同的 Me3SiCl的用量下，生成的产物不同，改变三甲基氯硅烷的用量对反应的产率有一定的影响，经过实验我们得到了其最佳物质的量比，底物按照 n( 活化锌粉) ∶ n( 3，5-二乙酰氧基苯甲醛) ∶ n( 4-乙酰氧基溴化苄) ∶ n( TMSCl) =3∶ 2∶ 2. 5∶ 4. 5。也做了温度对该反应的影响探索，升高温度，反应产物变得复杂且产率明显降低，降低温度产率稍有提高，但不明显，却给实验操作带来极大不便，考虑到简单易行性，选择在室温下进行。
参考文献:
［1］JANG Mei-shiang，CAI Li-ning，UDEANl G O，et al．Cancer chemopreventive activity of resveratrol． a naturalproduct derived from grapes ［J］． Science，1997，275( 5 297) : 218-220．
［2］AFFARWAL B B，BHARDWAJ A，AGGARWAL R S，etal． Role of resveratrol in prevention and therapy of canc-er: preclinical and clinical studies ［J］． Anti． CancerRes． ，2004，24( 5A) : 2 783-2 840．
［3］SIGNORELLI P，GHIDONI R． Resveratrol as an antican-cer nutrient: molecular basis，open questions and promi-ses［J］． J． Nutr． Biochem． ，2005，16( 8) : 449-466．
［4］HYUN J L，JAI W S． Synthesis and radical scavengingactivities of resveratrol derivatives ［J］． Bioorg． Med．Chem． Lett． ，2004，14( 2) : 463-466．
［5］刘鹏，李家杰，程卯生． 白藜芦醇的合成工艺改进［J］．中国药物化学杂志，2008，18( 6) : 424-425．
［6］GUY S，YACINE P，MAIGNAN． A reinvestigation of res-veratrol synthesis by Perkins reaction． application to thesynthesis of aryl cinnamic［J］． Tetrahedron，2003，59( 18) : 3 315-3 321．
［7］SUN Hong-yi，XIAO Chun-fen，CAI Yu-chen，et al． Effi-cient synthesis of natural polyphenolic stilbenes: resvera-trol，piceatannol and oxyresveratrol． ［J］． Chem． Pharm．Bull． ，2010，58( 11) : 1 492-1 496．
［8］ANDRUS M B，LIU Jing，MEREDITH E L，et al． Synthe-sis of resveratrol using a direct decarbonylative Heck ap-proach from resorcylic acid［J］． Tetrahedron Lett． ，2003，44( 26) : 4 819-4 822．
［9］胡雨来，徐雷云，黄丹凤，等． 有机卤化锌试剂合成白藜芦醇的新方法: 中国专利，101 519 342［P］． 2009-09-02．
［10］李印钊，李楠，付滨，等． 天然产物( E) -4’-甲氧基-3，5-二羟基茋的合成研究［J］． 化学试剂，2006，28( 6) :363-364．
来源：中国化学试剂网
