碳酸二甲酯作甲基化试剂合成取代苯甲醚的研究进展5
姜荻秋，周淑晶
（佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154000）
姜荻秋：碳酸二甲酯作甲基化试剂合成取代苯甲醚的研究进展
摘 要：取代苯甲醚是一种重要的化工原料，广泛的应用于医药、农药、香料食品添加剂等领域。本文综述了碳酸二甲酯(DMC)和酚类化合物合成相应的苯甲醚、取代苯甲醚的研究进展，总结分析了影响产率及转化率的因素，为充分利用碳酸二甲酯进行甲基化反应提供了有效的参考依据。
关键词：碳酸二甲酯；甲基化；取代苯甲醚；合成
甲基化反应是有机药物合成中常用的方法，许多重要的化工中间体都是通过此反应得出。传统的甲基化试剂为硫酸二甲酯、卤代甲烷等有毒物质，属于高危、高毒、高腐蚀性药品，在合成过程中需要使用大量的碱中和副产物酸，生成的无机盐会增加分离与提纯的难度。碳酸二甲酯(DMC)作为一种新型的绿色化学试剂，具有无毒、对环境无污染等特点，因其分子结构中含有甲基、羰基活性基团可作为硫酸二甲酯、卤代甲烷等甲基化试剂的替代品。本文对近年来以碳酸二甲酯作甲基化试剂合成取代苯甲醚的研究工作进行了总结。
1 苯甲醚的合成
苯甲醚是一种重要的有机中间体、医药中间体及精细化工产品，除用于调配香料外，还可用于农药(甲氧滴涕杀虫剂)的合成，也可用作溶剂、乙烯聚合物紫外线的稳定剂[1]，并被大量用于油和酯中的抗氧化剂和染料生产的初级原料。苯酚与碳酸二甲酯的甲基化反应表达式为：
Tundo[2]等研究了使用涂有聚乙二醇的 K2CO3床层作为PTC，在常压条件下反应温度在 160-200℃，反应物与产物均处于气象状态，虽然苯甲醚的收率达到 100%，但气-液相转移催化条件适用于沸点低的底物。Romero[3]等人使用碱性分子筛为催化剂，DMC与苯酚的投料比为2:1，反应温度438K的条件下，苯酚的转化率达到 100%，苯甲醚的选择性为 85%。Ouk[4, 5]等人报道了在固-液相转移催化剂下酚类与 DMC 的反应，在 K2CO3存在的碱性条件下，反应温度在 90-100℃，发现四丁基溴化铵的甲基化效果是最好的，并且 K2CO3与四丁基溴化铵均可重复利用。在不加入 PTC 的情况下产率为零，而不加 K2CO3的情况下延长反应时间，其产率为 45%。宋锡瑾[6]等人研究了在常压下气-固相反应装置中，以碱金属交换的分子筛为催化剂，DMC 与苯酚的投料比为 1:1，在 280℃气体流量为 900mL/min 的条件下，X 型分子筛催化剂上苯酚的转化率为 92.5%，苯甲醚的产率为 84.3%。Y 型分子筛上苯酚的转化率为 28.5%，苯甲醚的产率为 12.8%。Lee[7]等研究了在酚羟基甲基化反应中不用碱金属碳酸盐作为催化剂的催化性能，发现 CsNO3效果最好，在 120-160℃条件下苯甲醚有很好的产率。陈冰[8]等人对负载型钾盐催化剂用于苯甲醚的合成进行了研究，把 SiO2分别负载到 K2CO3、KF、KBr上作为催化剂，发现甲基化反应在 KF 负载的催化剂上活性最高，在 250℃的条件下，苯甲醚的收率为 93.93%，选择性为 98.19%。
2 一取代苯甲醚的合成
2.1 愈创木酚的合成
愈创木酚是医药、香料等工业的重要精细化工中间体，可用于合成止咳祛痰的愈创木酚磺酸钾以及香料香兰素，还可用做测定铜、氢氰酸和亚硝酸盐的试剂。常用于反应的催化剂有高岭土、铝胶及分子筛等，但以上催化剂都会使邻苯二酚的转化率降低。邻苯二酚与DMC的甲基化反应表达式为：
Fu和One[9, 10]对邻苯二酚与DMC的反应进行了研究。采用固定床反应器，在260℃反应条件下用铝胶做催化剂，1小时后邻苯二酚的转化率达到最大值为50%，但催化剂不久后失去活性，4小时后转化率降至20%。单独使用Al2O3，邻苯二酚的转化率为43%；把LiOH负载Al2O3在上，反应温度在583K条件下，愈创木酚的选择性很好达到84%，邻二苯酚的转化率可达到80%。比单一的Al2O3活性显著提高，但5h后邻苯二酚转化率却由83%降至75%；把NaOH负载在Al2O3上，邻苯二酚的转化率为98%，愈创木酚的选择性为74%，并且随着反应时间的推移产物分布多样且急剧变化；把KNO3负载在Al2O3上在310℃条件下，邻苯二甲醚的收率达到97%[11]。Jyothi等[12]将煅烧后的Mg-Al水滑石应用于苯酚或邻苯二酚与DMC甲基化反应中，在气相连续流动的固定床反应器内，以镁铝投料比为3:1的煅烧水滑石为催化剂，573K下邻苯二酚转化率可达96%，此时主产物为愈创木酚，其选择性达84%。虽然催化剂在开始时表现出了很高的活性，但随着反应的进行催化剂的活性也随之衰减，反应5h后活性降至81%左右。刘海红[13]等人在2004年用DMC做甲基化试剂合成愈创木酚，邻苯二酚与DMC的投料比为1:3，以HY分子筛为催化剂，碱性条件下，邻苯二酚的转化率可达到37.6%，产率为34.9%。朱小梅[14]等人研究发现磷酸盐系催化剂是反应性能较好的催化剂，转化率和选择性均可达到90%以上，其催化剂的使用寿命可达到2000小时以上，适用于工业生产。并且对其反应机理进行了研究，发现弱酸-弱碱中心共同存在下将更有益于反应的进行。
2.2 邻氯苯甲醚的合成
邻氯苯甲醚是一种重要的精细化工中间体，广泛的用于医药分析、锂电池电解质液以及感光材料的制备。其甲基化反应的表达式为：
Rajabi[15]报道了在微波条件下DMC与邻氯苯酚合成邻氯苯甲醚的过程，其产率为85%，但由于其反应条件苛刻，很难实现工业化生产。陈兴权[16]等人研究了在碳酸钾与四丁基氯化铵 的作用下，94-98℃反应8h，合成邻氯苯甲醚，其收率和选择性分别为88.4%和99.1%。延长反应时间会影响邻氯苯甲醚的收率和选择性，其原因可能是邻氯苯甲醚与产物甲醇反应生成邻苯二甲醚，也可能是以四丁基氯化铵为相转移催化剂时生成副产物—碳酸甲基苯基酯，并且季铵盐类热稳定性不是很好，温度过高，会使PTC性能降低。
2.3 间甲基苯甲醚的合成
间甲基苯甲醚是一种重要的医药、农药中间体，也是合成压敏、热敏染料的重要原料，还可用于食用香料等领域。其反应式如下：
2000年郭俊胜[17]对间甲基苯酚与DMC合成间甲基苯甲醚进行了研究，间甲基苯酚与DMC和TEBA的投料比1.0:1.2:0.1，在50-60℃条件下反应3h，其产率为80-90%。薛冰[18]以间甲基苯酚与DMC为原料气-固催化合成了间甲基苯甲醚，在608K条件下考察了不同活性组分对催化剂的影响，结果发现KF/AC活性最好。其原因是KF能高度分散于AC表面，从而产生配位不饱和F-而使其活性很好，间甲基苯酚的转化率为96%，间甲基苯甲醚的选择性为98%。
2.4 对甲基苯甲醚的合成
对甲苯甲醚是一种重要的香料、医药、有机合成的中间体。其反应式为：
Lissel[19]曾用18-冠醚-6作为相转移催化剂，研究了对甲基苯酚的甲基化，结果表明100℃反应8h，对甲基苯甲醚的收率为40%。由于18-冠醚-6价格昂贵且具有一定毒性，Ouk等人用四丁基溴化铵代替作为相转移催化剂。薛冰[20]等人考察了以AC为载体，通过真空浸渍法制备KOH/AC为催化剂来制备对甲基苯甲醚，在608K条件下DMC与对甲基苯酚的投料比为1.5:1时，对甲酚的转化率为98%，对甲基苯甲醚选择性为99.6%。同时还考察了KOAC/NaY作催化剂对甲基化反应的影响，结果发现对甲苯酚的转化率在76%以上，对甲基苯甲醚的选择性在99%以上。
2.5 对氯苯甲醚的合成
Shieh[21]等人以对氯苯酚为原料，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)为催化剂的条件下与DMC进行甲基化反应，90℃条件下加热回流16h，其甲基化的产率为99%，而在微波条件下此反应仅需要24分钟，其产率便可达到97%。Fatemeh[22]也发现对硝基苯酚、对氯苯酚以DBU为催化剂在碱性条件下微波照射，也有很好的转化率和选择性，相比常规方法反应时间缩短到30秒至4分钟完成。
2.6 对羟基苯甲醚的合成
张定林[23]研究了对苯二酚在ZnCl2催化作用下，加入适量的吡啶与DMC反应生成了对羟基苯甲醚，其产率为66.18%。没有生成对苯二甲醚是因为对苯二酚和甲基化试剂反应生成了对羟基苯甲醚，其羟基氧上的电荷密度降低，不利于继续发生亲核取代反应，并且发现未加ZnCl2情况下，即使延长时间也未见目标产物生成。
2.7 对甲氧基苯甲醛的合成
对甲氧基苯甲醛主要应用于医药、电镀及香料方面，是制造抗微生物药物羟基苄基青霉素以及抗组织胺药物的重要中间体。2008年张小朋[24]等人以对羟基苯甲醛为原料，以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂，加入适量的二甲基亚砜在130℃条件下反应3h，对甲氧基苯甲醛的产率为88.7%。发现加入过量的十六烷基三甲基溴化铵虽然会使反应时间缩短，但易造成乳化现象，不利于后续的处理。
2.8 对硝基苯甲醚的合成
蔡明明[25]等人以对硝基苯酚与DMC为原料，用固体碱KOH/AC为催化剂，DMC与对硝基苯酚的投料比为10:1。在393K反应2h，对硝基苯酚转化率达到最大值98.3%，对硝基苯甲醚的选择性为99%。其原料配比很大是因为对硝基苯酚中含有强电子基团硝基，因此在变成对应的硝基酚氧负离子后，其吸电子作用使其亲电能力不强，所以要加大反应物的比例。在实验中发现KOH负载在AC上会产生一个强碱中心和一个强碱中心，当负载的量逐渐增加时，强碱中心开始逐渐减弱，弱碱中心开始逐渐增强，当负载量达到20%时，此时弱碱中心达到最大值，这时的弱碱中心是最有利于反应的进行的并且催化性能也是最好的。
3 二取代苯甲醚的合成
3.1 2,6-二氯苯甲醚的合成
董艳敏等人[26]在合成了2,6-二氯苯甲醚过程中以2,6-二氯苯酚为原料，DMC与2,6-二氯苯酚、K2CO3的投料比为0.1:0.05:0.003，固体碱K2CO3和PEG-400作用下，150℃反应3h，其产率为87.3%，转化率接近100%。其优点是反应时间短，重复性比较好。
3.2 藜芦醛的合成
藜芦醛是一种重要的合成香料和有机中间体，广泛用于农药、医药领域，目前藜芦醛主要应用于医药领域如盐酸哌唑嗪的合成、藜芦心胺、利喘贝、四氢巴马腾等药物的合成。其反应式如下
杨松涛[27]用3,4-二羟基苯甲醛与氢氧化钠、四丁基溴化铵按一定配比与DMC反应，在80-85℃条件下反应20h，产率仅为29.1%。以香兰素为原料，在四丁基溴化铵作用下，80-85℃反应10h合成藜芦醛，收率为78.9%，若PTC改用为苄基三乙基氯化铵，其收率为65%。Fu和One[28]采用藜芦醚法，把KNO3负载在Al2O3上在583K条件下，DMC与邻苯二酚的投料比为4:1，反应1h藜芦醛的产率为97%，邻苯二酚的转化率为99%。吉林大学的杨兆国[29]使用了液-固相转移催化反应进行了藜芦醛的合成，考察了两种液体催化剂的性能，发现苄基三乙基氯化铵复合体系的催化效果最好，反应收率能达到95.2%。若单独使用苄基三乙基氯化铵总伴随着副产物的生成，藜芦醛的产率为68%左右。此催化剂体系应用到乙基香兰素与DMC的反应中其3-乙基-4-甲氧基苯甲醚得到了很好的收率为98.8%。
3.3 邻藜芦醛的合成
邻藜芦醛是一种常用的有机中间体和药物中间体，用于黄连素中间体的合成，2009年潘书刚[30]等人对邻藜芦醛的绿色合成进行了研究，结果发现以碳酸钾为催化剂，在150℃条件下反应11h，邻藜芦醛的选择性和产率最高，分别为78.1%和58.4%。邻位香兰素与DMC最佳投料比是1:1.3，超过此比例其转化率和产率均有所降低。可能是因为其反应体系中存在大量易气化的DMC而难达到反应所需的温度。
3.4 异香兰素的合成
异香兰素是一种重要的精细化工产品，可用作香料、香精、食品及化妆品的添加剂，以及植物生长调节剂；也是重要的医药中间体，是合成抗癌药物（康博泰定）、菲醌等生物药剂的原料。目前合成异香兰素的方法主要有三种：○1香兰素甲基化—水解法；○23-烷氧基-4-甲氧基苯甲醛水解法；○33,4-二羟基苯甲醛选择性甲基化反应。我国多采用香兰素甲基化—水解法得到异香兰素，反应式如下：
该反应以苯为溶剂，以浓度为20%乙基香兰素与DMC投料比为1:2.2，加入适量的NaOH粉末，升温至60℃反应6h，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的收率为98.8%，后经过H2SO4水解得到异香兰素，其收率达到90%以上。
3.5 2-羟基-4-甲氧基苯乙酸的合成
2-羟基-4-甲氧基苯乙酸是合成格列喹酮的主要中间体，格列喹酮是第二代磺酰脲类降血糖药。王晓林[31]等人利用2-羟基苯乙酸为原料经磺化、碱熔得到2-羧基-4-羟基苯乙酸，后进行甲基化，在K2CO3作用下，以四丁基氯化铵为催化剂，65-70℃反应18h，合成了2-羟基-4-甲氧基苯乙酸，其产率为77.35% 。
3.6 2-硝基-4-甲氧基苯胺的合成
吉林大学倪丹蓉[32]在进行奥美拉唑中间体的合成中，首步以对乙酰氨基酚为原料，DMC为甲基化试剂在碱性条件下进行甲基化，对乙酰氨基酚与DMC的投料比为0.02:0.03，产物2-硝基-4-甲氧基苯胺的收率达到了71.46%。
4 三取代苯甲醚的合成
4.1 1,2,3-三甲氧基苯的合成
离子液体具有酸性可调变、热稳定性、蒸汽压低、易于反应物分离等性质，利用离子液体催化DMC参与的甲基化反应，能够解决DMC参与的催化体系存在的催化活性低、使用腐蚀性强碱为催化剂及难于回收等问题[33]。Shen[34]等人研究了一系列的离子液体催化剂，发现1-丁基-3-甲基咪唑氯化物[BMIm]Cl的催化能力最强，酚类化合物与DMC甲基化合成相应的取代苯甲醚其选择性能达到100%，产率能达到99.4%以上。郝永兵[35]等人利用离子液体溴化1-丁基-3-甲基咪唑溴化物([BMIm]Br)为催化剂，以1,2,3-苯三酚为原料，1,2,3-苯三酚与DMC、[BMIm]Br的投料比为1:6:1，在150℃下反应7h，1,2,3-苯三酚转化率为100%，1,2,3-三甲氧基苯的收率为92.6%。
4.2 3,4,5,-三甲氧基苯甲醛的合成
2006年曲小姝[36]等人采用香兰素法通过溴化、甲氧基化、甲基化合成药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛。在DMC甲基化中加入适量的丙酮，在碱性环境下以KOH为催化剂95-100℃加热回流16h，3,4,5-三甲氧基苯甲醛的收率为82%。
2011年吴婷、陈铎之[37]以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，以DMC为甲基化试剂、DMSO为溶剂，常压下有选择性地合成了2,6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮、2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮、2,4,6-三甲氧基苯乙酮，其产率分别为64%、50%、82%。
5 结语
综上所述，碳酸二甲酯作为环保型绿色甲基化试剂，具有无毒、对环境无污染等特点，在有机合成中得到了广泛的应用，可以和取代苯酚在碱性条件下反应生成取代苯甲醚。传统甲基化反应中需要大量的碱中和生成的酸，而碳酸二甲酯甲基化反应中，只要少量的碱作为催化剂使用，减少了试剂的用量，在芳香醚合成中具有良好的应用前景，其产率高、工艺简洁、生产成本低，适合于工业化生产芳香醚，所以近年来备受人们关注。
参考文献
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来源：中国化学试剂网
