肝纤维化是由于各种慢性肝病进展中肝内纤维生成和降解失去平衡，使过量的胶原在肝内沉积所致，常伴有炎症，可发展为肝硬化。近年来关于肝纤维化的发病机 制，尤其肝纤维化的细胞和分子机制的认识取得了很大进步，对肝星状细胞(HSC)有了深入了解，为阻断纤维化进展提供了可能的靶点。但对肝纤维化的诊断尤 其治疗仍没有突破性进展，到目前为止大多数有关研究尚未得到充分证实，临床尚缺乏准确、方便、无创的诊断方法，尤其肝纤维化的标准治疗方案。本节拟对近年来的新认识进行简单综述。
一、肝纤维化的病因
肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的代偿修复反应，表现为肝内纤维结缔组织增生与沉积，是多种慢性肝病共有的病理过程。引起肝纤维化的病因很多：有病毒性，且与之肯定有关的有乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV);酒精性;血吸虫性;遗传与代谢性因素， 如血色病、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积症、半乳糖血症、肝脏淀粉样变等;胆汁淤积性;肝静脉回流受阻，如缩窄性心包炎、慢性心功能不全、Budd-Cliari综合征;自身免疫性肝病;药物性或中毒性肝病;以及印度儿童肝硬化，营养不良，隐源性肝硬化等。
二、纤维化的病理机制
在各种慢性肝病的演进过程中，尽管经过肝纤维化发生发展，最终的结果都是导致肝硬化，但不同肝病时肝内纤维沉积的区域分布和形成模式却不尽相同。Pizani等提出肝纤维化可分为胆管型、桥接型、细胞周围型和小叶中央型4种模式。这些模式的存在与不同的致病因素、成纤维细胞的参与、组织损伤的局部定位、促纤维化细胞因子的相对浓度以及起主导作用的纤维化发生机制等多种因素有关。胆管型肝纤维化见于原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性 胆管炎(PSC);桥接型肝纤维化见于慢性乙型肝炎和丙型肝炎;细胞周围型肝纤维化见于酒精性和非酒精性脂肪性肝炎;小叶中央型肝纤维化见于静脉回流障碍性疾病。
目前认为肝纤维化是肝损伤持续存在，组织发生修复反应时因细胞外基质(ECM)合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程，是涉及复杂的细胞及分子机制的动态过程。肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。肝星状细胞激活并转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发生、发展的核心环节，各种致肝纤维化因素均把肝星状细胞作为最终靶细胞，通过促使其转变为肌成纤维细胞这一共同途径导致肝纤维化形成。
(一)参与肝纤维化形成的细胞
窦周的肝细胞、肝星状细胞、内皮细胞、库普弗细胞，肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞，还有随血循环进入的淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞及血小板等均参与肝纤维化的形成过程。
(1)肝细胞在正常情况下仅表达Ⅰ型胶原、FN，而不表达Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型胶原及LN、内皮粘连蛋白、基底膜蛋白多糖等，只有在病理状态下，尤其肝脏发生炎症时，肝细胞才表达ECM，虽然肝细胞不如HSC合成ECM的量大、在肝纤维化中不起主要作用，但肝细胞数量多，其作用不可忽视。
(2)肝星状细胞是目前认为肝纤维化形成中最重要的细胞，对其研究最多、研究成果也最多。肝星状细胞占肝脏固有细胞总数的15%，占非实质细胞的30%多。它们存在于Disse腔中，呈梭形或多边形，胞浆内有多个富含维生素A的脂滴，其细长的突起向外延伸环绕在血窦内皮细胞外面。在正常肝细胞中，星状细胞(处于静止状态)不表达α平滑肌肌动蛋白(αSMA)、增殖活性低、合成胶原能力低且合成Ⅳ型胶原>Ⅲ型胶原>Ⅰ型胶原，其主要功能是贮存视黄醛类。近年来经过体外细胞培养、免疫组织化学及核酸分子原位杂交研究，多数学者认为在肝脏中大多数胶原及其他细胞外基质均主要由肝脏星状细胞产生。肝星状细胞在肝纤维化形成初期被激活转化为肌成纤维细胞，产生多种ECM组分，通过接受多种细胞因子的旁分泌作用和自分泌作用，调节其在肝纤维化形成中的生物学效应。肝星状细胞的激活过程非常复杂，有许多细胞因子参与。
(3)内皮细胞是构成肝血窦的主要边界成分，占肝小叶实质的2.5%，其主要特点是：①内皮细胞极薄的突起衬覆着很大的区域(其质膜占肝细胞质膜的15%);②内皮有发达的窗孔，窗孔无隔膜，平均直径为100nm，常聚集成群，构成筛状板结构，可允许小于孔径的分子通过孔道;③肝窦内皮细胞胞浆内有许多吞饮小泡，有很强的摄取和代谢能力，如活跃的内吞功能、调节脂蛋白代谢功能;④内皮外无基膜，是通透性最大的血窦之一。内皮细胞主要产生Ⅴ型胶原，可能形成肝小叶的窦周细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞，可产生许多细胞因子导致内皮细胞窗孔收缩、促进HSC增殖、刺激肝细胞再生、合成ECM等， 参与基底膜形成，造成肝窦毛细血管化。肝窦毛细血管化是肝纤维化过程中一个重要的病理改变，肝窦内皮细胞失窗孔及内皮细胞基底膜的形成是肝窦毛细血管化的重要标志。
(4)肝库普弗细胞是体内固定型巨噬细胞中最大的细胞群体，约占细胞总数的80%，由单核细胞分化发育而来，位于血窦内，形态不规则，以许多板状伪足和丝状伪足附在内皮细胞上，或穿过内皮窗孔或细胞间隙伸入窦周隙内。正常情况下，库普弗细胞分裂率极低，但当肝受损害时，可见库普弗细胞增殖分裂。其主要功能是清除和分解异物及衰退的内源性颗粒或脂蛋白和糖蛋白等大分子物质，参与调节免疫反应以及肿瘤监视，调节微循环，产生和释放多种生物活性物质。研究发现，当肝损伤时其可分泌一种可溶性物质刺激HSC增殖。
(二)形成肝纤维化的物质
形成肝纤维化的物质称作细胞外基质(ECM)，主要由肝星状细胞产生，成分包括胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖和细胞-基质黏附分子 (cell-matrix anhesion nolecules)等以及与细胞外基质降解有关的基质金属蛋白酶(tissue inhibitor of metalloproteinases，MMPS)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPS)。
(1)胶原是细胞外基质的最重要成分，目前已发现至少20型胶原，但肝脏中含量较高者仅包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及Ⅷ型。正常人肝脏胶原含量 约为5mg/g肝湿重，Ⅰ/Ⅲ型胶原的比例为1∶1，各占33%左右;肝纤维化和肝硬化时胶原含量可增加数倍，且Ⅰ/Ⅲ型的比值可增加到3∶1左右。
(2)胶原糖蛋白是一组在侧链N或者O位带有糖基的蛋白分子，其分子中的多个功能区可与其他细胞外基质及多种细胞膜的跨膜蛋白受体结合，从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。包括纤维连接蛋白、层连蛋白、巢蛋白、腱生蛋白、血小板反应蛋白及富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白质等。
(3)蛋白多糖是一类由蛋白质作核心骨架，在N位或O位上连有糖胺多糖的侧链的大分子物质，它们与胶原一起分布于细胞外基质、基底膜及细胞膜上。包括：①与细胞膜相关的蛋白多糖，如粘连蛋白聚糖、凝血调节蛋白聚糖、β蛋白聚糖等，可与细胞外基质、生长因子、细胞黏附分子及蛋白酶抑制物结合，调节这些物质的活性;②与细胞外基质相关的蛋白多糖，如纤调蛋白聚糖、基底膜蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖及多功能蛋白聚糖等，主要分布在细胞外基质中。
(4)细胞-基质黏附分子实现细胞和细胞外基质成分之间的相互作用，一些在正常肝细胞和血窦内皮细胞中并不表达的黏附分子在肝纤维化时表达增加。细胞-基质黏附分子主要包括整合素(integrin)家族和CD44蛋白家族。
(5)基质金属蛋白酶是一组降解细胞外基质的酶，属于一个基因家族，对其调节发生在基因转录调控、无活性酶原激活及组织抑制物对已激活酶的抑制三个水平上。TNF-α、IL-1、IL-10、EGF能够促进MMP-1、3、9及TIMP-1的表达，而INF-γ能够抑制MMP-1、3、9的表达;PDGF能够促进MMP-1、3的表达，地塞米松则抑制MMP-1、3的表达;视黄酸类、TGF-β能抑制MMP-1、3的表达，但促进MMP- 2、9及TIMP-1的表达。且细胞因子对MMP的调节作用可能有组织、细胞特异性并受具体生理及病理生理状态的影响。
(6)金属基质蛋白酶组织抑制因子特异性调节已激活的基质金属蛋白酶的活性。属于一个基因家族，各成员之间有一些共同的结构特征。TIMP能抑制所有MMP的活性，其中TIMP-1主要抑制间质胶原酶(MMP-1、-13)、基质分解素和MMP-9。TIMP-2抑制MMP-2的活性。 TIMP-3则定位于细胞外发挥防止基质降解的作用。
(三)参与肝纤维化的介质分子主要有两大类
细胞因子和非肽类化学因子，促进炎症及纤维化的刺激因子有TNF-α， ILs(IL-1、IL-4、 IL-6、 IL-8)， PAF， M-CSF， 刺激巨噬细胞和肝星状细胞增殖与活化，间接促纤维化形成。抑制ECM合成的抑制因子有全反式视黄酸、皮质类固醇、INF-γ、胶原肽、多形核白细胞因子 (PMNF);抑制巨噬细胞活化的抗炎因子是IL-10。最近有研究发现，在被感染的肝细胞内，丙肝病毒(HCV)非结构基因诱导转化生长因子 -β(TGF-β) 和其他产胶原的因子的表达上调，表明尽管炎症轻微还是能频繁观察到促进肝纤维化的结果，提示慢性丙型肝炎抗纤维化治疗的新靶点。另外，有报道发现在非酒精性脂肪性肝炎的肝纤维化的进展中，瘦素与HSC激活联系紧密。
(四)肝纤维化重要细胞因子的主要信号转导途径
目前对细胞因子的研究主要围绕对肝星状细胞激活、增殖及转化的作用，以及众多的细胞因子通过怎样的信号转导途径调节肝纤维化的发生发展进程。
1.转化生长因子-β(TGF-β)主要来源于激活的肝星状细胞和库普弗细胞，也可来源于血小板、单核细胞和淋巴细胞。几乎所有的细胞都有TGF-β受体(TβR)，其通过与受体结合发挥生物学作用，受体分为三型，TβRⅠ型介导细胞外基质的合成与沉积，TβRⅡ型介导细胞的生长与增殖，TβRⅢ型是膜上蛋白多糖，无信号转导结构，但与转化生长因子亲和力高，使其与受体结合更容易。其中TβRⅠ是活化的关键部位，其活化后成为丝氨酸/苏氨酸激酶，将生物信号向细胞内传导，从而启动信号传导链的第一步。现已发现Smad蛋白是TbR复合物的下游信号，同时还是目前所知唯一的TbR胞内激酶底物。研究表明，TGF-β-Smad信号转导通路是TGF-β发挥生物学作用的主要通路，而且与其他信号通路交互影响发挥不同的信号作用。
2.血小板生长因子(PDGF)PDGF有三种亚型，其中PDGF-BB对促进肝纤维化的作用尤为突出。PDGF是目前已知的HSC最强的促分裂素，可使其激活并增殖转化，也可使其产生胶原，主要途径为PDGF受体在细胞膜上以无活性单体存在，当PDGF与之结合时，受体分子形成二聚体被激活，使细胞内酪氨酸残基磷酸化而发生构象变化。磷脂酰基醇-3激酶、磷脂酶C-γ和Ras等信号转导分子与激 活的PDGF受体上的磷酸化位点结合而被激活。其中Ras蛋白是多种转导通路的汇合点，成为“分子开关”，在细胞增殖、分化过程中起关键作用。
3.白细胞介素(IL)大多IL类细胞因子受体本身无激酶活性须通过耦联和激活JAK(just another kinase 或janus kinase)蛋白激酶家族而实现功能，即JAK信号转导子和转录激活子(STAT)信号转导通路。该通路可通过核内直接信息转导刺激转录增加。STAT是JAK的直接底物，其家族有六个成员。当细胞因子与其受体结合后，引起受体分子二聚化，使与之耦联的JAK激活(酪氨酸磷酸化)，活化后的JAK再将受体的酪氨酸磷酸化，同时也使STAT蛋白分子羧基端的酪氨酸磷酸化，形成二聚体，与受体分离进入细胞核，与核蛋白酪氨酸磷酸化P48结合，共同作用于基因转录调控启动区，促使特定基因的转录和表达。不同的IL激活不同的STAT，发生的生物学效应也不同。
4.干扰素(INF)INF家族可与细胞表面特异性受体结合，启动多种信号转导途径，最终导致抑制肝纤维化的作用。如INF-γ与其受体结合后，激活JAK1和JAK2，使STAT1活化形成同源二聚体，与核内DNA上的INF-γ激活序列(GAS)或相关元件结合，抑制肝纤维化的发生。
(五)肝星状细胞的激活
当肝实质损伤时，肝细胞、内皮细胞、 Kupffer细胞及血小板均可通过旁分泌作用激活星状细胞。受损肝细胞所产生的脂质过氧化产物可活化c-myb和NF-κb从而激活星状细胞;受损的内皮细胞表达一种能够促进星状细胞激活的剪接变异体(splice variant)细胞性纤维连接蛋白，还可释放PDGF、VEGF、bFGF、TGFβ、IGF和内皮素等，并参与潜在型TGF-β的激 活;Kupffer细胞被激活后可产生许多细胞因子，包括能够活化NF-κb的TNF-α;而血小板可以释放多种促进有丝分裂、促进纤维化的细胞因子，如 PDGF、TGF-β、IGF和EGF等。这些旁分泌因子通过不同的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子。而间质的损伤破坏了血窦内皮下的功能性基底膜，也可促进星状细胞的表型改变而使其激活。这些因素综合起来，诱导或激发星状细胞的基因和表型发生改变，或获得一系列新的表型，如增殖性、收缩性、趋化性、纤维增生、纤维降解、视黄醛类丢失、释放细胞因子等。已被激活的星状细胞大量增殖、活化，并产生大量细胞外基质，而对细胞外基质的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。
三、肝纤维化的诊断
肝纤维化的形成过程既漫长又复杂，从整体上来说，肝脏的改变是弥漫性的，就某个局部来说，病灶却有显著不同。而且，肝纤维化的进程也是静止与活动交替，这使得肝纤维化的诊断很困难，寻找理想的方法，尤其是无创检查方法来评估肝纤维化状态十分必要和迫切。
1.组织病理学诊断肝活检组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症活动度、评估肝纤维化程度以及判定药物 疗效的重要依据。组织学分级(G)、分期(S)依据2000年西安全国肝病会议通过的标准，将肝炎病变依炎症活动度及纤维化程度分为4级和4期。纤维化程 度分期为：0期无纤维化;1期汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化;2期汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留;3期纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化;4期早期肝硬化。到目前为止肝活检组织病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，且肝穿组织仅占全肝的五万分之一，故可造成诊断误差。
Bedossa等研究发现，按METAVIR计分系统标准，如肝穿组织为15mm，并包含6个以上汇管区，肝纤维化诊断符合率为65%，如肝穿组织为25mm，符合率为75%。而且，此项为创伤性检查，约半数患者不愿接受此项检查。因此，探索非创伤性检查替代肝穿活检检查成为当务之急。
2.化学评估有关肝纤维化的生化诊断指标的研究一直在不断探索和认识中，ECM及其代谢产物通常是首选的生化标志物，包括透明质酸、Ⅲ型和Ⅳ型胶原及其裂解片断等，临床及实验研究发现该类指标尤其是透明质酸(HA)与病理诊断具有良好的相关性，但易受体内多种代谢因素的影响，敏感性及特异性均不能满足临床的需要;其次是参与ECM代谢的酶类，如胶原合成中的脯氨酸羟化酶、基质金属蛋白酶及其抑制物、对肝纤维化形成具有重要调控作用的细胞因子如转化生长因子β1等也对肝纤维化的诊断具有重要的辅助作用。但酶学指标特异性、敏感性均不如ECM及其代谢成分的检测，转化生长因子β1虽能较好地反映早期纤维化的形成，但不能反映病程的动态变化。肝功相关检查、血小板、凝血酶原时间等对于肝纤维化、肝硬化严重程度的判断具有协助作用。最近胡义扬等报告在一项药物干预肝纤维化的研究中发现，干预前后两次肝穿肝纤维化减轻组，HA和Ⅲ型前胶原肽明显下降，层粘连蛋白和 Ⅳ型胶原差异无显著意义。近来国内外有采用相关软件或数学公式进行结果判别的报告。张文胜等人报告运用一个由年龄、血小板计数(PLT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和透明质酸(HA)四项指标构成的判别肝纤维化程度的指数模型(Fibroindex)，D=-0.629+1.678*In(年 龄)-1.786*In(PLT)+1.177*In(GGT) +1.019*In(HA)，肝纤维化指数=10*eD/(1+eD)。其与肝纤维化分期呈良好的正向线性相关，指数≤2.2为排除肝纤维化(≥S2)的 标准，指数≤5.4为排除早期肝硬化(S4)的标准，诊断的ACU分别为0.873和0.872，敏感性、特异性分别为79%、82%和83%、75%。 结论认为，运用无创诊断模型评价慢性肝炎肝纤维化严重程度具有敏感、准确和可重复性，可在一定程度上替代肝活检检查来检测慢性乙型肝炎肝纤维化的动态变 化。Poynard等报告用Fibrotest(FT)模型评价肝纤维化程度，检测血中载脂蛋白AⅠ、α2巨球蛋白、触珠蛋白和总胆红素，FT值为0.00-1.00，F0=0.29; F1=0.29; F2=0.40; F3=0.53; F4=0.88。除F0和F1外其余各组之间差异有显著性(p<0.05)。Myers等用FT模型对209例HBV感染患者进行研究，61例 (29%)肝纤维化分期为F2～F4，FT能正确作出评价，FT积分≤0.20和>0.80者对肝纤维化的阳性和阴性预测值都是92%。因此认为只需要对FT>0.2和≤0.8的患者进行肝穿检查。最近，非常值得关注的是关于糖组学技术诊断肝硬化的一篇报道，首次提出了应用糖组学技术能显著提高肝硬化非创伤诊断敏感性和特异性的观点。糖类研究在目前后基因组时代对于进一步认识生命现象和疾病本质具有非常重要的价值。
3.影像学检查B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静脉、肝边缘和脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有很好的相关性，但对1～3期较难区分。也有人认为门脉主干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性。彩色多普勒超声有助于评价肝纤维化的程度，肝动脉血流速度比门静脉血流速度(A/V)能更全面地反映肝纤维化的血流动力学变化。近年有报道单维瞬变弹性图(Fibroscan， FS)是一种以超声(5MHz)和低频弹性波(50Hz)结合的测量组织硬度的仪器。Ziol等报道，反射波≤3kPa作为F1，而将反射波 8.74kPa、9.56kPa和14.52kPa分别作为F≥2， F≥3和 F=4的阈值，对肝纤维化有较高的敏感性和特异性，对反射波≥8.74kPa的给予治疗，无需肝穿检查。但FS不适用于腹水患者、肋间隙窄以及肥胖者。
四、肝纤维化的治疗
目前认为肝纤维化是一个动态过程，是可逆性病变，阻断、抑制、逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的重要目标。
1.病因治疗去除病因是抗纤维化最有效的方法，针对病因不同给予不同的治疗。如酒精性戒酒最重要，血吸虫性治疗血吸虫，遗传与代谢性因素目前有转基因治疗成功的例子，药物性或中毒性即去除毒物或药物。我国慢性肝病以病毒性肝炎最多，近几年有较多临床研究 报告，有些是大型的、多中心的报告，干扰素尤其是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎能清除半数以上病人的HCV，也能改善肝纤维化的进程，并可能逆转肝硬化。干扰素、核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦等能有效抑制HBV，长期应用能持久抑制HBV，减轻肝脏炎症、纤维化程度。金荣华等报告，口服拉米夫定100mg，每日1次，疗程1年，治疗前、后均接受肝穿刺活检的慢性乙型肝炎患者101例，按照Kondell组织学活动指数(HAI)双盲评价肝组织 学改变，治疗后53.5%(54/101)的患者肝组织学改善(治疗后HAI积分下降≥2)，HAI积分由治疗前的8.0±4.7下降至治疗后的 5.2±3.3(t=7.358，P<0.01);其中51.5%(52/101)患者坏死炎症程度改善(治疗后积分下降≥2)，坏死炎症积分由 5.9±3.8下降至3.6±2.5;31.7%(32/101)的患者纤维化程度改善(治疗后积分下降≥1)，纤维化积分由2.1±1.2下降至 1.6±1.2(t=3.827，P<0.01)。无论治疗结束是否发生乙型肝炎病毒e抗原血清转换，患者的肝脏组织学均获明显改善。
2.抗纤维化治疗由于近年来对肝纤维化发生机制的认识，发现了新的治疗靶点，找到了新的途径，有应用前景，但还存在一些有待解决的问题，真正批准用于临床治疗肝纤维化还需要一个过程。中药抗纤维化研究不少，但确切疗效及机制也有待于进一步深入研究。
(1)针对HSC活化和胶原代谢的治疗。抑制肝脏炎症保护肝细胞膜，因为慢性炎症刺激可持续活化HSC，如抗氧化剂维生素E、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸谷胱甘肽等清除活性氧和自由基均可减轻肝纤维化程度;抑制HSC激活和增生、诱导或促进HSC凋亡，通过抑制HSC活化过程中的 主要信号通路，阻止静息的HSC转化成活化的HSC，另一方面针对活化HSC凋亡的调控机制，如Fas及其配体Fas1途径、神经生长因子(NGF)及其 受体P75途径、黏附分子途径等，促使其凋亡，减少活化的HSC，抑制ECM合成，促进ECM降解。实验研究发现，脯氨酸-4-羟化酶抑制剂可竞争抑制脯 氨酸-4-羟化酶的活性而促进胶原的降解，抑制胶原合成，提高基质金属蛋白酶(MMPs)如MMP-8的活性和抑制组织金属蛋白酶抑制因子(TIMPs) 作用，促进ECM降解。
(2)肝纤维化的基因治疗。针对肝纤维化形成的机制，其主要治疗途径包括抑制HSC活化，促进ECM降解，抑制间质炎症反应和促进肝细胞再生。主要是针对肝纤维化发生的某些环节，即针对特定的细胞因子，在体细胞基因水平进行调控，以达到阻止肝纤维化病理进程的目的。研究证实，采用肌肉注射方式将转基因方法表达的可溶性细胞因子受体，通过血液循环作用于远隔器官，以阻止其病理进程完全可行。腺病毒具有对肝脏细胞(包括肝细胞、HSC等)的亲嗜 性，在一定程度上实现了基因靶向性转导和低毒性的要求，即使采用全身给药方式(如肌肉注射)，亦可实现肝脏相对特异性基因转导。TGF-β1被认为是最关 键的细胞因子，在受体水平阻断 TGF-β1信号通路，具有较高的特异性和选择性，减少对其他细胞因子信号通路的影响。多项研究表明，阻断TGF-β1信号通路不仅可以通过抑制HSC和 库普弗细胞的激活，而抑制肝纤维化的进程;而且对肝细胞再生起易化作用，对已存在的肝纤维化有逆转作用。Nakamura等把表达Ⅱ型TGF-β受体显性 失活体的腺病毒注入二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化模型鼠内，其可阻止TGF-β的信号通路而抑制肝纤维化的发展。Arias等构建针对TGF- β1mRNA3' 编码区的反义RNA腺病毒载体，其在体外培养的肝星状细胞和胆管结扎的大鼠中可以有效下调TGF-β1的表达，阻止肝纤维化的发展。宋宇虎等报告采用一种 具有封闭和切割双重作用的核酶技术阻止TGF-β1的表达，作者把编码核酶的真核表达载体导入活化型HSC细胞株HSC-T6内，分析核酶以及靶基因的表 达来鉴定核酶的胞内活性，结果显示此核酶可以在转染HSC中高效表达，并且可以有效下调靶基因的表达。作者认为此方法有望为肝纤维化的治疗提供新的手段。 郭永红等报告用HBcAg作为载体蛋白构建的重组TGF-β1疫苗可以诱导高滴度的抗体产生，在体外阻断TGF-β1活性，可作为抗纤维化疫苗用于抗纤维 化动物模型。
3.中药抗肝纤维化治疗中医中药对抗纤维化研究也有很多，目前认为抗纤维化比较有效的中药如汉防己甲 素、丹参、黄芪、柴胡、苦参、甘草甜素、当归、川芎嗪、冬虫夏草、大黄素等。中药复方制剂如复方苦参素、复方丹参、甘草酸制剂、复方鳖甲软肝片等，均被认为疗效优于单药。最近刘平、胡义扬等报道，他们研制的扶正化瘀胶囊抗肝纤维化作用显著，并进行了体外肝细胞、肝星状细胞、成纤维细胞培养及分子生物学等系 列研究，阐明其抗肝纤维化机制为：抑制与肝纤维化密切相关的细胞增殖、胶原合成及胶原和TGF-β1基因表达，提高间质胶原酶活性，抗脂质过氧化等。临床 观察口服治疗6个月前后两次肝穿，结果为使慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝脏纤维化程度、炎症程度减轻，血清GGT、AST、HA、Ⅲ型前胶原肽下降。
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