许多化疗药物通过破坏癌细胞的DNA导致细胞自杀而起作用。然而，这些药物并不是对所有的患者都有效：毕竟若细胞可以修复DNA损伤，它们也可能在治疗中生存。
麻省理工学院（MIT）的研究人员开发了一种方法来测试细胞执行几种不同类型DNA修复的能力，并使用这些信息来预测肿瘤细胞将如何应对某个特定的药物。
近日一篇发表在《癌症研究》（Cancer Research）杂志上的论文介绍，研究人员成功地预测了当一线化疗药物无法起作用时，脑肿瘤（brain tumors）的难治程度。他们通过分析小鼠体内生长的人类肿瘤样本的四种不同DNA修复途径并进行预测。
“由于我们希望在合适的患者身上使用正确的药物，改善预测是很重要的。我们也不想用一种对患者不起作用的药物来治疗，这不仅可能很多副作用，还可能很多失去使用替代疗法的机会”。前麻省理工大学博士后和文章的主要作者Zachary Nagel说。
建立药物敏感性的模型
当细胞受到DNA损伤时，有几种不同的途径可以帮助修复它，这取决于损伤的类型。来自不同的人和不同的肿瘤，细胞在修复DNA损伤能力上有很大的不同，科学家们一直追求合适的方法来预测患者如何应对DNA损伤性化疗。
2014，Samson、Nagel和同事们发明了一种新技术，能够快速测量四种不同的DNA修复途径（如上图）。使用这种方法，他们分析了从4个独特个体的淋巴母细胞（lymphoblastoid cells）的基因，淋巴母细胞是从人体分离出来的一种血细胞。测量结果显示：在一个修复系统中，一些人的细胞修复能力比其他人的效率高出10倍。
然后，研究者试图确定这种方法，能否帮助预测个体的胶质母细胞瘤细胞是如何对接受替莫唑胺治疗反应的，替莫唑胺治疗通常是给予胶质母细胞瘤患者的首选药物，但它并不适用于所有患者，以及常常会产生抗性。
研究者选择胶质母细胞瘤的部分原因是，目前医生使用一种叫做“MGMT”法人DNA修复试验，来预测对替莫唑胺，但结果总是不准的。因此MIT的团队意识到，如果分析大量的修复途径，将产生更好的预测模型。
基于从淋巴母细胞DNA修复数据，加上替莫唑胺治疗如何影响细胞生存的资料，Lauffenburger和Joughin曾与Nagel设计的细胞DNA修复能力与对药物的敏感性相关联的数学模型。
然后研究人员12个不同的胶质母细胞瘤的肿瘤样本中测定了DNA修复能力，包括一些以前没有接触替莫唑胺治疗和一些获得耐药的患者。将此数据插入到他们的模型中，预测每种类型的细胞对药物的反应。
以Sarkaria为首的梅奥诊所的研究人员，把这些人肿瘤细胞注入小鼠体内，然后跟踪他们如何回应替莫唑胺治疗。研究小组将小鼠的结果与预测模型进行比较，发现与MGMT相比，基于四种修复路径的模型得到的结果更加准确。
没有参与该项研究的Van Houten则认为这项研究最激动人心的是，发现了DNA修复区域，这提高了在治疗前筛查患者的可能性。
一个可归纳的方法
研究人员还表示，在这一策略用于指导病人治疗之前，必须在人类肿瘤样本中进行更多的研究，以发现是否存在相同的相关性。
在研究者看来，像这个模型中添加更多的DNA修复途径可以帮助他们更精准的预测，并计划将这种方法应用于其他药物以及其他类型的癌症。
哈佛T.H. Chan公共卫生学院的助理教授Nagel表示，因为DNA修复是细胞内的一种基本的过程，我们不应该仅仅限制在胶质母细胞瘤中，而应该推广到其他体内组织和其他药物。
备注：本论文的作者是Leona Samson以及MIT生物工程和生物系Helen Whitaker教授。其他作者包括麻省理工学院生物工程系主任Doug Lauffenburger、科赫综合癌症研究所科学家Brian Joughin，博士生Isaac Chaim和研究员Patrizia Mazzucato。梅奥诊所的研究人员Jann Sarkaria、Gaspar Kitange和Shiv Gupta。
